【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：你知道吗？膳食纤维对我们的肠道健康有着重要的影响。而结直肠癌作为一种常见且致命的癌症，其发生与膳食纤维摄入密切相关。
我们日常的食物摄入，尤其是膳食纤维，对肠道微生物的组成有着重要影响。
膳食纤维有可溶性和不可溶性之分，大多数可溶性纤维可被肠道细菌发酵，产生短链脂肪酸等代谢产物，而不可溶性纤维则对粪便的体积和肠道蠕动至关重要。
Gut Microbiota刊发的一项研究却显示：高剂量的可溶性膳食纤维，特别是菊粉和瓜尔胶，可能以剂量依赖的方式通过改变肠道微生物群和代谢物，促进小鼠结直肠肿瘤的发生。
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高膳食纤维饮食会促进结直肠癌发生
研究人员通过在两种不同的小鼠模型中进行实验，来探究膳食纤维对结直肠癌的影响。在AOM诱导的CRC小鼠模型中，喂食高膳食纤维饮食（HFiD）的小鼠，在第20周时通过结肠镜检查就发现了明显的肿瘤，而喂食对照饮食（CD）的小鼠则没有。
最后解剖小鼠观察结肠时，发现喂食HFiD的CRC小鼠模型结肠肿瘤发生率高达83.33%，而CD组只有14.29%，肿瘤数量和体积也明显更大。在转基因Apcmin/+小鼠模型（Apc基因突变与结直肠癌的发生密切相关，这种小鼠具有自发形成肠道肿瘤的倾向）中，也得到了类似的结果。
图1 实验结束时，对CRC小鼠模型（上）及转基因Apcmin/+小鼠模型（下）的结肠进行了观察，并记录了不同组小鼠的肿瘤发生率、肿瘤数量和体积
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高膳食纤维饮食诱导肠道微生物群失调
为了明确肠道微生物群在高膳食纤维饮食相关结直肠癌发生中的作用，研究人员对喂食HFiD和CD的小鼠粪便进行了分析。他们发现，HFiD喂养的小鼠肠道微生物群组成发生了明显变化（图2）。
图2 AOM处理的喂食对照饮食和喂食高膳食纤维饮食小鼠的肠道微生物群的主坐标分析（PCoA）（左）和香农多样性（右）
而且，HFiD喂养的小鼠肠道细菌的多样性降低了，有12种细菌明显增多，13种细菌明显减少，其中对肠道健康有益的假长双歧杆菌在HFiD喂养的小鼠中减少了。
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抗生素处理减轻高膳食纤维饮食相关结直肠癌
既然知道了肠道微生物群失调可能和高膳食纤维饮食促进结直肠癌有关，研究人员进一步验证。
在给喂食高膳食纤维饮食的结肠癌小鼠使用了抗生素后，发现这些小鼠结肠肿瘤形成明显减少，肿瘤数量和体积也显著降低。
使用抗生素的小鼠结肠中高级别不典型增生的比例也降低了，结肠上皮细胞的增殖也减少了，可能原因在于抗生素能够消除肠道微生物群，可以减轻高膳食纤维饮食相关的结直肠癌。
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可溶性纤维促进结直肠癌发生
我们知道膳食纤维有可溶性和不可溶性之分，那么到底是哪种纤维在促进结直肠癌发生呢？
研究人员给AOM处理的小鼠分别喂食了含有不同纤维的饮食，包括高纤维素饮食（HCD，不可溶性纤维）、高菊粉饮食（HID，可溶性纤维）和对照饮食（CD）。
结果发现，喂食HID的小鼠结肠肿瘤发生率明显高于CD组和HCD组，肿瘤原发数量和体积也更大。在转基因Apcmin/+小鼠模型中也得到了相同的结果。而且，研究人员还发现另一种可溶性纤维瓜尔胶也有类似的促进结直肠癌发生的作用。这就表明，可溶性纤维是导致HFiD相关结直肠癌发生的原因。
为了了解可溶性纤维是如何促进结直肠癌发生的，研究人员对喂食不同纤维的小鼠粪便进行了基因测序分析。他们发现，喂食可溶性纤维（菊粉或瓜尔胶）的小鼠肠道微生物群组成与喂食不可溶性纤维（纤维素）或对照饮食的小鼠有明显不同。
而且，喂食可溶性纤维的小鼠肠道细菌多样性降低，一些有害菌如普通拟杆菌、均匀拟杆菌等增多，而一些有益菌如罗斯氏菌、乳酸杆菌、双歧杆菌假长双歧杆菌等明显减少。其中，可以抑制结直肠癌细胞的双歧杆菌假长双歧杆菌的较少幅度尤其明显。
图3 用空白对照、大肠杆菌培养基（阴性对照）和双歧杆菌假长双歧杆菌培养基处理的HT29和Caco-2结直肠癌细胞集落形成的代表性图像和定量分析
研究人员分析小鼠粪便代谢物，发现喂食可溶性纤维后，粪便中4-羟基苯甲醛和肌苷减少，血清胆汁酸和粪便丁酸增加。肌苷能抑制癌细胞生长，给无菌小鼠使用肌苷可降低相关指标；丁酸则可促进癌细胞生长，直肠注射丁酸会增加肿瘤重量和细胞增殖。
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菊粉与结直肠癌发生呈剂量依赖性
研究人员给结肠癌小鼠分别喂食了不同剂量的菊粉（5%、10%、15%、20%）或对照饮食。结果发现，随着菊粉剂量的增加，肿瘤的发生率、数量和体积也逐渐增加。也就说明菊粉促进结直肠癌的发生是呈剂量依赖性的（图4）。
注：喂食CD（n=12）、5%菊粉饮食（n=13）、10% 菊粉饮食（n=14）、15%菊粉饮食（n=13）和20%菊粉饮食（n=15）的Apcmin/+小鼠的肿瘤数量和体积。
图4 小鼠代表性结肠图像
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菊粉会促进结肠细胞增殖
研究人员对菊粉相关物如何影响结肠细胞展开了研究。他们把喂食菊粉、纤维素或普通饮食的小鼠粪便，分别移植到了普通小鼠体内。
接受菊粉喂养小鼠粪便的普通小鼠，结肠细胞的增殖变快。其中，Ki-67阳性细胞（一种反映细胞增殖的指标）和增殖细胞核抗原表达增加。
此外，通过基因分析发现，这些小鼠结肠组织里，一些和癌症相关的基因表达增加，包括DNA损伤修复、代谢、上皮细胞转变为间质细胞（这一过程可能促进癌症转移），以及血管生成和细胞衰老等过程。
注：可溶性纤维通过诱导肠道微生物群失调，使有害菌富集和益生菌减少，同时伴随血清胆汁酸增加、粪便丁酸增加和肌苷减少，从而驱动结直肠癌发生。
研究总结图
这项研究结果显示，高剂量的可溶性纤维会导致肠道微生物群失调和代谢产物紊乱，促进结直肠癌的发生。
因此，对于结直肠癌高风险人群，可能需要更加谨慎地控制可溶性纤维的摄入量。同时，未来还需要进一步的研究来验证这些结果，并探索如何通过调节肠道微生物群来预防和治疗结直肠癌，这将为患者带来更多的获益。
参考文献
YANG J, WEI H, LIN Y, et al. High Soluble Fiber Promotes Colorectal Tumorigenesis Through Modulating Gut Microbiota and Metabolites in Mice. Gastroenterology, 2024, 166(2): 323-337.e7. DOI: 10.1053/j.gastro.2023.10.012.
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编辑：耳东
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