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导语：一项研究揭示了乳腺癌脑转移中，CDK5蛋白的过度表达通过抑制MHC-I分子的表达，从而逃避免疫系统的识别，为开发新的治疗策略提供了重要线索。
乳腺癌脑转移是乳腺癌治疗中的一大挑战，患者预后差，中位生存期约为13个月。尽管对乳腺癌脑转移的生物学理解有所提升，但有效治疗手段有限，主要集中在缓解症状。近年来，针对异常蛋白激酶的药物开发成为研究热点，尤其是环磷酰胺依赖性激酶（CDK）家族，其中CDK4和CDK6抑制剂已在治疗晚期乳腺癌中显示出效果。
CDK5主要在成熟神经元中表达，调节神经信号和脑功能。研究表明，CDK5在原发性乳腺癌中表达上调，并与不良预后相关。此外，CDK5与乳腺癌患者的免疫反应和临床结果密切相关，暗示其可能在肿瘤免疫逃逸中起关键作用。
2024年10月，《自然细胞生物学》杂志发表了题为“Astrocyte-induced Cdk5 expedites breast cancer brain metastasis by suppressing MHC-I expression to evade immune recognition”的研究文章，旨在探究星形胶质细胞如何通过诱导CDK5的过表达促进乳腺癌脑转移，并揭示这一过程中MHC-I表达的抑制如何帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。
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研究设计
本研究是一项基础研究，旨在探索CDK5在乳腺癌脑转移中的作用及其机制。研究者通过对21个CDK基因和5个CDK样基因在21个人类乳腺癌脑转移和相关的原发性乳腺癌中的表达进行比较，发现CDK5在乳腺癌脑转移中表达最高。进一步通过小鼠模型和体外实验，研究者探讨了CDK5基因敲减（KD）对乳腺癌脑转移生长和免疫反应的影响。研究还包括了对CDK5抑制剂Roscovitine的临床适用性评估，以及其与免疫检查点抑制剂联合使用的效果。
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研究结果
研究结果显示，CDK5在乳腺癌乳腺癌脑转移中的高表达与不良的临床预后相关。CDK5过表达的乳腺癌脑转移细胞表现出MHC-I表达和抗原呈递途径功能的降低，而通过遗传或药理学抑制CDK5可以恢复这些功能。机制上，CDK5通过Irf2bp1–Stat1–importin α–Nlrc5途径抑制MHC-I在癌细胞膜上的表达，使乳腺癌脑转移能够逃避T细胞的识别。此外，使用Roscovitine单独或与免疫检查点抑制剂联合治疗，能显著减少小鼠乳腺癌脑转移的负担，并增加肿瘤浸润的功能性CD8+淋巴细胞。
CDK5在乳腺癌脑转移中的作用
CDK5在乳腺癌脑转移脑转移中的表达显著高于原发肿瘤，且与患者预后不良相关。通过对比21个人类乳腺癌脑转移和匹配的原发乳腺癌的21个CDK基因和5个CDK样基因的表达，研究者发现CDK5在乳腺癌脑转移中表达最高，19个乳腺癌脑转移样本中CDK5表达高于匹配的原发肿瘤（图1a, b）。此外，CDK5的高表达与乳腺癌乳腺癌脑转移患者的生存期缩短相关（图1d）。在小鼠模型中，CDK5-KD显著延长了小鼠的生存期（图1e），并减少了CDK5蛋白的表达。
图1 CDK5在脑转移人群中过表达，并限制抗原呈递和T细胞应答
CDK5对免疫反应的影响
CDK5-KD的乳腺癌脑转移在单细胞RNA测序分析中显示出与免疫反应相关的基因表达增加，特别是MHC功能和抗原呈递途径（图1f）。CDK5-KD的乳腺癌脑转移中CD8+ T细胞，特别是效应和记忆性肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的数量显著增加。这一发现通过IHC分析在所有测试的小鼠模型中得到了验证，CDK5-KD的乳腺癌脑转移样本中，TILs的平均数量多于对照组乳腺癌脑转移样本。此外，人类乳腺癌乳腺癌脑转移中CDK5的表达与两个独立的TIL签名呈负相关。
CDK5对MHC-I表达的调控
研究者发现CDK5通过抑制MHC-I和抗原呈递途径（APP）基因的表达来促进免疫逃逸。CDK5-KD的乳腺癌脑转移细胞在体外培养时MHC-I和APP基因的表达增加（图2c, d, e）。CDK5的过表达在MDA-MB-231和DKAT细胞中导致MHC-I在mRNA和蛋白水平上的下调（图2g）。CDK5的激酶活性对于MHC-I的下调是必需的，因为CDK5激酶抑制剂Roscovitine阻断了这一效应。
图2 CDK5抑制乳腺MHC-I和APP基因的表达
CDK5抑制MHC-I的分子机制
研究者进一步探索了CDK5抑制MHC-I表达的分子机制。通过RNA测序和免疫印迹实验，研究者发现CDK5通过Irf2bp1–Stat1–importin α–Nlrc5途径抑制MHC-I的表达。CDK5的抑制导致Stat1和Nlrc5的表达和核定位增加，从而促进MHC-I的表达。此外，CDK5通过直接磷酸化Irf2bp1的S66位点来抑制Stat1的表达和磷酸化。
CDK5抑制剂的治疗效果
在治疗方面，研究者发现CDK5抑制剂Roscovitine能够恢复乳腺癌脑转移细胞的MHC-I表达，并使乳腺癌脑转移细胞对激活的CD8+ T细胞更敏感。在小鼠模型中，Roscovitine治疗减少了乳腺癌脑转移的发生率和大小，并增加了肿瘤浸润的CD8+ T细胞数量。这些结果表明，CDK5抑制剂可能通过恢复MHC-I表达和增强T细胞反应来抑制乳腺癌脑转移的生长。
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总结讨论
本研究的结论是，CDK5的过度表达促进了乳腺癌脑转移的免疫逃逸，而治疗性地靶向CDK5可以显著提高免疫检查点抑制剂的疗效，并抑制乳腺癌脑转移的生长。这一发现不仅为理解乳腺癌脑转移的免疫逃逸机制提供了新的视角，也为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。CDK5抑制剂Roscovitine的应用，尤其是在与免疫检查点抑制剂联合使用时，可能成为未来乳腺癌脑转移治疗的新方向。研究者建议，未来的临床试验应进一步探索CDK5抑制剂在乳腺癌脑转移治疗中的潜力，特别是在提高免疫治疗响应率方面。
参考文献
YUZHALIN A E, LOWERY F J, SAITO Y, et al. Astrocyte-induced CDK5 expedites breast cancer brain metastasis by suppressing MHC-I expression to evade immune recognition[J]. Nat Cell Biol. 2024; 26(10): 1773-1789. DOI:10.1038/s41556-024-01509-5.
编辑：赤芍
二审：梨九
三审：清扬
排版：半夏
封面图源：CMT
