【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：探究结直肠癌与衰老的关联过程中，科学家们发现了一种衰老基因，其微妙变化，可以实现对患者生存率无复发生存率的预测。
结直肠癌是全球范围内一个日益严重的公共卫生问题，它在全球癌症相关发病率和死亡率中占有显著比重。尤其在美国和欧洲联盟，结直肠癌的发病率在过去几十年中持续上升。随着人口老龄化，结直肠癌的发病率也随之增加，使其成为与年龄增长密切相关的疾病之一。
在探究结直肠癌与衰老的关联过程中，研究者们发现了一套能够预测患者生存的基因标记。研究成果以题目“Prognostic Significance of a Signature Based on Senescence-Related Genes in Colorectal Cancer”发表在GeroScience杂志上。
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数据库构建与患者特征分析
该研究构建了一个包含1 130个肿瘤样本的综合数据库，这些样本均具备无复发生存时间追踪记录和对应基因表达。经过超过四年的跟踪，发现有24%的患者经历了复发事件。
尽管并非所有患者都有完整的临床参数，但数据库中的大多数患者为男性，且在有TNM分期数据的患者中，大多数处于T3/4、N0/1和M0阶段。病理分期中，II 和III 期的患者占比较高，而大多数微卫星不稳定性（MSI）状态可查的样本显示疾病稳定。
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单变量生存分析的显著性
研究者们特别关注了一组与衰老有关的基因——SenMayo基因列表，并探究了这些基因的表达水平如何影响结直肠癌患者的无复发生存率。
通过单变量生存分析，研究者们发现当这个基因标记在患者样本中的表达量高时，患者的无复发生存率显著降低，也就表示这些患者癌症复发的风险更高（图1）。具体而言，高表达量患者复发风险是低表达量患者的2.73倍（P=6.4e−16）。
注：Kaplan-Meier生存曲线图是基于衰老相关基因标记的平均加权表达量（A）。显著性与截止值的对比图显示，无论使用哪个截止值，该标记的稳健性都保持不变（B）。
图1 结直肠癌中衰老衍生标记与生存率之间的相关性
更深入的分析显示，不论是在基因表达水平的下四分位数还是上四分位数，研究者测试的所有可能的截止值都显示出了统计学上的显著性，HR始终在2到3.2的范围内。这表明，SenMayo基因标记的表达水平对于预测结直肠癌患者预后具有一致且显著的影响，不论选择何种标准来划分高低表达水平，其预测价值都得到了验证。
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独立数据集分析的一致性
为了验证衰老相关基因标记的预后能力是否具有普遍性，研究者对每个数据集中的标记进行了单独分析。结果显示，在六个独立数据集中，SenMayo衰老相关基因列表衍生的标记与生存显著相关，而在另外两个数据集中则显示出边缘相关性。
在所有八个数据集中，较高的标记表达水平与较差的生存结果相关联。这些发现表明，衰老相关基因标记与患者生存的相关性是稳健的，且不受特定数据集的影响，具有很好的可重复性（图2）。
注：并非所有数据集都有足够的样本数量进行单独分析，因此总样本数量并不等于图1中的总样本数量。
图2 当分别分析每个数据集的预后能力时，无复发生存与衰老衍生标记之间的相关性仍然成立
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多变量分析的独立预后价值
在多变量分析中，研究者进一步探讨了衰老相关基因标记与临床病理特征的联合效应。结果显示，SenMayo衰老相关基因标记在与T状态、N状态和分期结合时，其预后价值依然显著。
尽管性别、分级、M状态、位置和微卫星不稳定性等因素在分析中未显示出明显关联，衰老相关基因标记的预后价值仍然显著。这一发现强调了衰老相关基因标记在结直肠癌预后评估中具有独立于传统临床病理参数的重要价值。
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衰老相关基因在结直肠癌中的作用
研究者表示衰老相关基因在结直肠癌中可能对肿瘤的启动、进展和转移中发挥复杂作用。一些衰老相关基因可能促进，而另一些可能抑制结直肠癌的发展。这种复杂性在综合生存预测的计算中得到了考虑，其中评估了衰老相关基因的预测效应，并考虑了它们各自基因表达的方向性。
研究还提到，不同的衰老亚型在结直肠癌中表现出对化疗和免疫疗法的不同反应，以及基于衰老基因的评分系统显示出有希望的预后价值。此外，研究还提出了衰老肿瘤细胞通过其SASP保护非衰老肿瘤细胞免受免疫攻击的假设，并讨论了衰老相关基因表达与化疗耐药性和获得更侵袭性表型之间的关联。这些发现为结直肠癌发病机制的复杂衰老相关过程提供了独特见解，并强调了衰老在影响结直肠癌发展和转移的多个方面的多面性。
参考文献
UNGVARI Z, UNGVARI A, BIANCHINI G, et al. Prognostic significance of a signature based on senescence-related genes in colorectal cancer[J]. Geroscience, 2024, 46(5): 4495-4504. DOI: 10.1007/s11357-024-01164-6.
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编辑：耳东
二审：且行
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排版：半夏
封面图源：Pixabay
