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导语：为什么女性更不容易得结肠癌？性激素-肠道菌群轴为结直肠癌的性别差异提供了新的解释。雌激素可能通过调节肠道菌群降低CRC风险，而雄激素则可能增加疾病风险。
在全球化的健康趋势中，结直肠癌（CRC）已成为一个不容忽视的公共卫生挑战。据2023年的癌症统计数据显示，CRC是全球发病率中排名第三的癌症，是美国癌症相关死亡的第二大原因。
随着社会老龄化和生活方式的改变，CRC的发病率和死亡率呈现上升趋势。今年Cell Communication and Signaling发表了的综述文章：“Sex Diferences in Colorectal Cancer: with a Focus on Sex Hormone–Gut Microbiome Axis”，围绕“性激素-肠道菌群轴”展开，强调了性激素水平和肠道菌群组成在结直肠癌中的性别差异。
结直肠癌发病率与预后的性别差异
文章指出，CRC在男性中的发病率普遍高于女性，男性的发病率比女性高出约33%，总体死亡率高出43%。此外，女性相较于男性展现出略高的五年相对生存率。这些性别特定的趋势可以归因于多种因素，包括历史上女性尤其是孕妇常被排除在关键临床研究之外，导致对性别在肿瘤生物学和临床结果中影响的低估。
饮食习惯也这一差异的因素之一，男性比女性更倾向于消费更多的肉类和酒精，从而增加了CRC的风险。这些数据强调了性别在CRC发展中的重要性，并为进一步研究提供了基础。
肠道菌群在CRC发展中的作用机制
文章详细讨论了肠道菌群在CRC发展中的多重作用机制。肠道菌群通过发酵未消化的膳食纤维生成短链脂肪酸（SCFA），调节宿主免疫系统，以及产生致癌化合物。尤其是肠道菌群的性别差异在CRC风险和结果中的作用，为性别特异性的预防和治疗策略提供了依据。既往研究表明，女性肠道菌群的多样性和丰富度高于男性，这种差异可能是观察到的基于性别的CRC风险和结果差异的基础。
性激素对肠道菌群的影响
性激素，已被证实能够调节肠道菌群的组成和功能。雌激素通过促进有益菌群的生长，如产生SCFA的细菌，对肠道健康产生积极影响。SCFA不仅有助于增强肠道屏障功能，还能抑制炎性反应，这对于预防CRC的发展至关重要。
此外，雌激素还可能通过调节肠道菌群的代谢产物，如降低促炎因子的表达，增加抗氧化酶的活性，从而减少氧化应激和DNA损伤，这些都是CRC发生的关键因素。
雄激素的作用则更为复杂，它们可能通过增加肠道中的机会性病原体比例，从而增加CRC的风险。雄激素还可能通过影响肠道菌群的代谢途径，如改变胆汁酸的代谢，进而影响肠道环境和CRC的进展（图1）。
注：a. 雌二醇对结直肠癌保护作用的分子机制；b. 性别激素与结直肠癌之间的关联。
图1 CRC风险和结果中的性别激素差异
肠道菌群通过表达特定酶，如β-葡萄糖醛酸酶，参与性激素的代谢，这些酶能够将结合形式的性激素转化为活性形式，进而影响性激素的生物利用度和效能。此外，肠道菌群可能通过影响肠道-大脑轴，调节下丘脑-垂体-性腺轴的功能，影响性激素的分泌。
性激素与肠道菌群的相互作用
综述中提到，性激素水平的变化与肠道菌群组成之间存在显著的性别差异。雌激素通过促进更有利的肠道菌群，可能降低CRC风险，而雄激素可能通过增加机会性病原体的比例直接促进肿瘤发生。
具体而言，雌激素受体-β（ERβ）在结直肠粘膜中的表达与CRC的发展呈负相关，而ERβ的激活可能通过Nrf2信号通路发挥抗炎作用。这些发现揭示了性激素与肠道菌群之间的复杂相互作用，并为CRC的性别差异提供了新的解释。
性激素-肠道菌群轴的临床意义
在CRC治疗方面，性激素-肠道菌群轴提供了新的治疗策略。雌激素替代疗法可能对绝经后妇女降低CRC风险具有潜在价值，尤其是对于那些雌激素受体表达阳性的CRC患者。此外，针对肠道菌群的干预，如益生菌和益生元的补充，可能通过改善肠道微环境，增强抗肿瘤免疫反应，从而成为一种新的治疗手段。例如，有研究表明，雌激素预处理可以改变结肠癌模型小鼠的肠道微生物组，增强抗PD-L1治疗的抗肿瘤效率。这表明，通过调节肠道菌群，可能增强免疫治疗疗效，为CRC患者提供更有效的治疗方案。
总结讨论
尽管性激素和肠道菌群在CRC中的研究取得了一定的进展，但仍存在争议和不确定性。例如，雌激素对CRC的保护作用可能因患者年龄、肿瘤位置、病理阶段、组织学类型、ERβ表达和MMR状态的不同而异。此外，雄激素在CRC中的作用也存在争议，一些研究表明雄激素可能具有保护作用，而其他研究则显示相反的结果。
综述强调，未来的研究需要进一步探索性激素、肠道菌群和宿主免疫之间的复杂相互作用，以提供创新的CRC治疗策略。这些发现不仅为CRC的性别特异性治疗提供了新的视角，也为开发新的治疗靶点和干预措施提供了科学依据。
参考文献
WU Z, HUANG Y, ZHANG R, et al. Sex differences in colorectal cancer: with a focus on sex hormone-gut microbiome axis[J]. Cell Commun Signal, 2024, 22(1): 167. DOI: 10.1186/s12964-024-01549-2.
