导语：近期，宋尔卫院士、龚畅教授团队发表的PILHLE-001的研究为我们提供了吡咯替尼联合化疗在HER2-low乳腺癌患者中的疗效和安全性评估，显示出显著的抗肿瘤活性和可控的毒性反应。
乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其分子分型多样，其中HER2-low乳腺癌占据了相当比例。尽管已有化疗和内分泌治疗等手段，但HER2-low乳腺癌患者的生存率改善有限，且对传统抗HER2药物如曲妥珠单抗等反应不佳。
2024年11月，中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士、龚畅教授团队在Cell Reports Medicine发表了题为“Preclinical study and phase 2 trial of neoadjuvant pyrotinib combined with chemotherapy in luminal/HER2-low breast cancer: PILHLE-001 study”的研究文章。该研究旨在评估吡咯替尼联合化疗在HER2-low早期乳腺癌患者中的疗效和安全性，为这一患者群体提供新的治疗选择。通过前瞻性的临床试验和严谨的数据分析，研究团队探索了吡咯替尼联合化疗方案在提高病理缓解率和改善患者预后方面的潜力。
研究设计
PILHLE-001是一项前瞻性、单中心、单臂、Ⅱ期临床试验，共纳入48名经中央病理学评估确认为HR阳性和HER2-low（IHC 2+/FISH阴性）的高危早期乳腺癌患者。研究中，患者接受吡咯替尼320mg口服每日一次，以及表柔比星90mg/m²联合环磷酰胺600mg/m²静脉注射，每3周一个周期，共4周期，随后接受多西他赛100mg/m²静脉注射，每3周一个周期，共4周期。研究的主要终点为残余癌症负担（RCB）0/I率，即新辅助治疗后RCB分类为0或I的患者比例。
研究结果
研究结果显示，48名患者中26名达到了主要终点RCB 0/I，3名患者（6.3%）达到了病理完全缓解（pCR），在治疗过程中，21名患者（43.8%）出现了3级不良事件，其中最常见的是腹泻（20.8%）。这些结果表明，吡咯替尼联合化疗在HER2-low乳腺癌患者中具有显著的抗肿瘤效果，并且毒性反应可控。
疗效评估：RCB 0/I率的显著性
研究结果显示，48名患者中有26名（54.2%，95%CI 39.2%-68.6%）达到了RCB 0/I。这一结果相较于既往研究中观察到的15%或更少的患者达到RCB 0/I的比率有显著提升，表明吡咯替尼联合化疗方案在HER2-low乳腺癌患者中具有显著的疗效。
病理完全缓解（pCR）率
研究中还观察到3名患者（6.3%）实现了pCR，即乳腺和腋窝淋巴结中无残留浸润性肿瘤细胞。尽管这一比例不高，但在HER2-low乳腺癌的治疗中，任何pCR的实现都值得关注，可能预示着更好的长期预后。
不良事件：安全性考量
在安全性评估方面，21名患者（43.8%）经历了3级不良事件，其中最常见的是腹泻（20.8%）。虽然吡咯替尼联合化疗方案具有一定的毒性，但大多数不良事件是可控的，且未出现治疗相关的死亡事件。
客观反应率（ORR）与乳腺保留手术（BCS）率
研究还评估了ORR，即根据MRI评估的乳腺中缓解或部分缓解的患者比例。在所有新辅助治疗结束后，39名患者（81.3%，95%CI 67.4%-91.1%）实现了ORR，其中6.3%实现了完全缓解，75.0%实现了部分缓解。此外，60.4%（29/48）的患者能够接受乳腺保留手术，这表明该治疗方案不仅提高了ORR，也有助于保留患者的乳腺功能。
基因测序与疗效关联
基因测序结果显示，PIK3CA突变与治疗效果不佳相关，携带PIK3CA突变的患者RCB 0/I率较低（33.3% vs. 64.5%）。这一发现提示，PIK3CA突变状态可能作为预测吡咯替尼联合化疗疗效的潜在生物标志物。
总结讨论
PILHLE-001研究的结论指出，吡咯替尼联合化疗为HER2-low早期乳腺癌患者提供了一种新的治疗选择。与传统化疗相比，该联合方案显示出更高的病理缓解率和可控的毒性反应。这一发现对于改善HER2-low乳腺癌患者的预后具有重要意义。尽管研究样本量有限，但其结果为进一步的Ⅲ期随机对照试验提供了有力依据。目前，一项旨在验证该联合方案临床效益的Ⅲ期随机试验正在进行中（NCT06144944），其结果将为HER2-low乳腺癌的治疗提供更多指导。
综上所述，PILHLE-001研究为我们提供了HER2-low乳腺癌治疗的新思路，吡咯替尼联合化疗的方案有望成为这部分患者群体的新标准治疗选择。随着后续研究的深入，我们期待能够为HER2-low乳腺癌患者带来更多的治疗突破。
参考文献
GONG C, XIA Y, ZHU Y, et al. Preclinical study and phase 2 trial of neoadjuvant pyrotinib combined with chemotherapy in luminal/HER2-low breast cancer: PILHLE-001 study. Cell Rep Med. Published online November 2, 2024. DOI:10.1016/j.xcrm.2024.101807.
