2024CCHIO | 郝春芳教授:HER2乳腺癌的治疗策略与精准化治疗进展

学术   2024-11-23 18:13   北京  

2024年11月14日—17日,由中国抗癌协会主办2024中国整合肿瘤学大会(CCHIO)在西安成功召开。本次大会以“肿瘤防治 赢在整合”为核心主题,深入探讨肿瘤整合医疗、精准医学、转化医学等前沿议题。国家卫生健康委员会百姓健康频道(CHTV)& 医学论坛网(CMT)特邀天津市肿瘤医院郝春芳教授分享HER2乳腺癌的治疗策略与精准化治疗进展。




CHTV&CMT:如何进行HER2阳性晚期乳腺癌的“排兵布阵”,不同治疗策略预后如何?



郝春芳教授:在讨论HER2阳性晚期乳腺癌的治疗策略时,我们面临着多样化的药物选择。随着抗HER2靶向药物的成功,这些药物可以分为大分子单抗类药物(如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗)和小分子TKI类药物(如中国原研的吡咯替尼)。此外,新型ADC药物也成为具有突破性的抗HER2靶向药物。

在临床实践中,我们需要对这些药物进行合理的“排兵布阵”。根据不同的治疗阶段和患者情况,我们采用分层和分级的治疗推荐。对于初诊晚期乳腺癌且未接受过抗HER2治疗的患者,优先考虑含曲妥珠单抗的双靶向联合方案。这些方案包括大分子单抗的HP双靶和大小分子组合的双靶方案,都有获批的适应症和良好的临床研究结果,一线治疗的无进展生存期(PFS)可达18至24个月,总生存期(OS)也有显著改善。

对于一线治疗后进展的患者,二线治疗的选择更为多样化。国际标准二线治疗方案包括T-DM1。国内比较成熟的方案则包括吡咯替尼联合卡培他滨,在二线治疗中显示出稳定的PFS获益。目前最受关注的是新型ADC药物T-DXd,在二线治疗中与T-DM1的头对头对比中,实现了长达28.8个月的PFS[1],成为二线治疗中最长的PFS结果。对于曲妥珠单抗治疗失败的患者,如果药物可及,二线治疗会优先选择T-DXd,尤其是对于晚期转移性乳腺癌患者,T-DXd还能实现超过20%的完全缓解率,这在既往研究中是非常罕见的。
图1 PFS(DESTINY-Breast03研究)

后线治疗的选择取决于之前未使用过的高效药物。对于中国患者,许多人在二线甚至一线治疗中已经使用过TKI类药物。对于TKI治疗失败的患者,目前很少有前瞻性的Ⅲ期临床研究,因此我们会根据新药的可及性,新型ADC药物也成为后线治疗中的重要选择。如果二线治疗中已经使用了高效的药物如T-DXd,而在进展后未使用过TKI类药物,那么后线治疗中TKI类药物的联合或单药应用,或者T-DM1类药物都是可行的选择。目前还有许多新型双抗类ADC药物正在研发和临床试验中,为未来的治疗提供了更多可能性。

对于后线耐药人群,精准化的检测变得尤为重要。如果患者伴有耐药基因突变,如PIK3CA突变,即使是HER2阳性乳腺癌,治疗组合中也可以加入靶向治疗联合PI3K抑制剂等新的治疗方向,以克服耐药。

对于特殊转移部位,如脑转移,我们会优先选择针对脑转移高效的药物,如小分子TKI类药物或T-DXd这类新型ADC药物。以上是对HER2阳性乳腺癌治疗策略的一个简单梳理,旨在提供分层、分级的治疗推荐。



CHTV&CMT:HER2低表达的乳腺癌患者未来治疗的发展方向如何?有哪些新的治疗靶点或药物值得期待?



郝春芳教授:新型ADC药物T-DXd在HER2-low患者群体中取得了显著的阳性结果,特别是在DESTINY-Breast04研究中[2],T-DXd与化疗相比,无论是在化疗后进展的患者还是一线治疗中(DESTINY-Breast06研究)[3],都显示出远超化疗的临床获益,PFS超过一年。因此,T-DXd已获批用于HER2-low人群的治疗,不仅包括激素受体阳性乳腺癌,也包括三阴性乳腺癌中的HER2-low患者,成为耐药人群的重要治疗选择。

图2 HER2-low人群PFS(DESTINY-Breast06研究)
对于HER2超低表达人群的治疗应用和定位,目前仍需更多数据来支持。随着HER2-low亚型治疗的出现,临床治疗策略也需相应调整。对于激素受体阳性和HER2-low的患者,首选治疗方案仍然是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。在CDK4/6抑制剂治疗进展后,可以考虑使用ADC药物治疗。目前,其他新型ADC药物也在探索HER2-low人群的疗效,例如Trop-2靶向的ADC药物在Ⅲ期研究中也包含了HER2-low人群,并显示出比化疗更好的结果。

随着不同ADC药物在这一领域的研究结果不断涌现,临床上需要决定哪些药物应优先使用。目前,T-DXd针对HER2-low的治疗适应症和临床疗效都是非常明确的,将成为临床上优选的治疗方向。



CHTV&CMT:目前乳腺癌治疗中实现个体化和精准化的最大挑战是什么?以及如何应对这些挑战?



郝春芳教授:近年来,乳腺癌的精准治疗研究进展迅速,取得了丰富的成果。在具体的治疗靶点方面,PAM通路抑制剂是一个备受关注的领域。


PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活是明确的耐药因素,也是乳腺癌预后不良的独立因素。然而,针对这些靶点的药物研发一直较为困难。过去,主要依赖于mTOR抑制剂,但其精准性并不强。但近年来,AKT抑制剂的研发成功,以及新型PI3K抑制剂(Inavolisib)的出现,为这些通路提供了确切的靶向药物。因此,针对这些通路的检测和治疗选择需要提前到更早的治疗阶段。如果患者伴有明确的耐药基因,Inavolisib联合派柏西利(Palbociclib)内分泌治疗对于伴有PIK3CA突变的乳腺癌患者确实可能带来更好的治疗疗效[4]


复旦大学附属肿瘤医院的邵志敏教授团队所进行精准的再分型研究,对三阴性乳腺癌及激素受体阳性乳腺癌进行了后续的分子分型(四分型),并已进入以精准再分型引导的临床研究阶段,实现了更精准的治疗突破。如免疫调节型患者的筛选,加入免疫治疗后获益度极大提高[5]。因此,无论是针对靶点的检测和新药开发,还是针对难治耐药患者的内生亚型监测和精准再分型引导的临床治疗,都是非常值得关注的方向。


针对晚期乳腺癌的治疗,首先强调规范化诊疗,尤其是在治疗线次靠前的情况下,如一线和二线治疗,我们有许多标准的治疗方案,希望最大化地实现规范化治疗。每个患者的转移特征和耐药特征可能不同,因此,根据临床疾病特征进行精准化检测,可以更早地了解患者的内生亚型和耐药特征,从而指导我们更个体化地调整治疗方案。


对于早期乳腺癌,更多强调规范化和循证化治疗。以指南为参考,为患者提供规范化治疗,同时探索个体化、精准化治疗。





专家简历



郝春芳 教授

医学博士,硕士生导师

天津市肿瘤医院空港医院乳腺内科 科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会  委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会 委员
中国女医师协会乳腺专委会 常务委员
北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会 副主任委员
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会 常务委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会 常务委员
天津市药理学会肿瘤药理专委会 委员



参考文献

[1]TAMURA K, SHIMIZU C, HATA H, et al. Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) vs Trastuzumab Emtansine (T-DM1) in Patients With HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Previously Treated With Trastuzumab and Taxane: DESTINY-Breast03 Study[J]. J Clin Oncol. 2023;41(26):3414-3425. DOI:10.1200/JCO.22M0140.
[2]MODI S, JACOT W, YAMASHITA T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancerl[J]. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. DOI:10.1056/NEJMoa2203690.
[3]BARDIA A, HU X, DENT R, Et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancerl[J]. N Engl J Med. Published online September 15, 2024. DOI:10.1056/NEJMoa2407086.
[4]DEJAN JURIC, KEVIN KALINSKY, NICHOLAS C,et al. First-line inavolisib/placebo + palbociclib + fulvestrant (Inavo/ Pbo+Palbo+Fulv) in patients (pts) with PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, HER2-negative locally advanced/metastatic breast cancer who relapsed during/within 12 months (mo) of adjuvant endocrine therapy completion: INAVO120 Phase III randomized trial additional analysesl[J]. JCO 42, 1003-1003(2024).DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.1003.
[5]HE M, JIANG YZ, GONG Y, et al. Intensive chemotherapy versus standard chemotherapy among patients with high risk, operable, triple negative breast cancer based on integrated mRNA-lncRNA signature (BCTOP-T-A01): randomised, multicentre, phase 3 trial[J]. BMJ. 2024;387:e079603. Published 2024 Oct 23. DOI:10.1136/bmj-2024-079603.


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编辑:赤芍

二审:清扬

三审:碧泉

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