【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：近期，复旦团队的一项研究发现通过调节DHDH介导的D-木糖代谢，可以有效增强TNBC的免疫原性，提高ICB治疗的敏感性。
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性强、预后差的乳腺癌，因其雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）而对传统免疫治疗不敏感。免疫检查点阻断（ICB）治疗在某些TNBC患者中显示出潜力，但多数患者因“冷肿瘤”特性（即肿瘤微环境中免疫细胞浸润较少）而难以从中获益。
近期研究强调了代谢重编程在肿瘤免疫逃逸中的作用，2024年11月，复旦大学附属肿瘤医院柳光宇\江一舟团队完成，并发表在Cell子刊Med发表了题为“DHDH-mediated D-xylose metabolism induces immune evasion in triple-negative breast cancer”一文，揭示TNBC中DHDH（二氢二醇脱氢酶，一种代谢酶）介导的D-木糖（D-xylose）代谢在肿瘤免疫逃逸中的作用，并探讨通过调节这一代谢途径来增强TNBC对免疫检查点阻断（ICB）治疗的敏感性。为TNBC的免疫治疗提供了新的理论基础，也为开发新的治疗策略提供了科学依据。
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研究设计
本研究是一项多组学数据库分析结合体外和体内功能实验的研究。通过生物信息学分析，识别出与“冷肿瘤”表型相关的代谢酶DHDH。随后，通过体外细胞实验和体内动物模型，验证了DHDH的生物学功能，并进一步探索了DHDH促进TNBC免疫逃逸的分子机制。研究共纳入465名TNBC患者，其中包括360名RNA测序数据、401名拷贝数变异数据、279名全外显子测序数据和330名代谢组分析数据的患者。
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研究结果
研究发现，DHDH在TNBC中的高表达与肿瘤免疫细胞浸润的减少密切相关。机制上，DHDH通过介导底物D-木糖的合成和耗竭，抑制了蛋白酶体亚基β型9（PSMB9）的激活，进而抑制免疫反应。补充D-木糖能够增强CD8+ T细胞的增殖和对共培养DHDH野生型（WT）细胞的细胞毒性标记物表达。在体内，D-木糖补充促进了CD8+ T细胞浸润和细胞毒性标记物的表达，并增加了DHDH过表达肿瘤对ICB的敏感性。
DHDH在TNBC中的表达与免疫浸润的相关性
DHDH在非免疫浸润性TNBC中的高表达与低免疫细胞浸润相关。通过对比非免疫浸润性肿瘤与免疫浸润性肿瘤以及正常乳腺组织，研究者们识别出21个在非免疫浸润性肿瘤中高表达的代谢基因，其中DHDH是其中之一（图1B）。在TCGA数据集中，DHDH在基底样亚型中的表达最为常见（图1C）。此外，DHDH在肿瘤组织中的表达明显高于正常个体（图1D），并且在基底样和免疫抑制（BLIS）亚型中的DHDH表达尤为显著（图1E）。DHDH表达与免疫指标如估计的CD8+ T细胞浸润和IFNG、GZMB表达呈负相关（图1F）。这些结果表明，DHDH的高表达与TNBC中的低免疫细胞浸润相关，并可能有助于非免疫浸润性肿瘤表型的形成。
图1 TNBC中二聚体DHDH与免疫浸润呈负相关
DHDH对T细胞浸润和细胞毒性功能的影响
为了验证DHDH与免疫细胞浸润之间的因果关系，研究者们对DHDH功能进行了验证。通过在4TO7和66cL4细胞系中稳定敲低Dhdh表达，并在4T1和4T1.2细胞系中过表达FLAG-Dhdh，研究发现DHDH的敲低显著增加了CD8+ T细胞的浸润和IFN+、GZMB+细胞的比例（图2D）。这些结果表明，DHDH控制了CD8+ T细胞依赖的肿瘤排斥。
DHDH通过调节PSMB9表达诱导免疫逃逸
进一步的分子机制研究表明，DHDH通过调节PSMB9的表达来诱导免疫抑制。GO分析和GSEA分析显示，DHDH mRNA表达与TNBC患者中的淋巴细胞分化和增殖高度相关（图2A和B）。通过RNA测序，研究者们发现PSMB9表达与抗肿瘤免疫密切相关（图2C-E）。在DHDH高表达的TNBC患者中，PSMB9表达下调，而在DHDH敲低的细胞中PSMB9蛋白表达增加（图2G-J）。这些结果揭示了DHDH在癌症免疫逃逸中的新角色，以及D-木糖浓度与免疫激活之间的密切关系。
图2 DHDH通过调节参与先天免疫的Psmb9的表达来诱导免疫逃逸
D-木糖对免疫激活的必要性
研究还发现，D-木糖对于PSMB9的表达和免疫激活至关重要。通过非靶向代谢组学分析，研究者们发现DHDH过表达的癌细胞中D-木糖水平降低。补充D-木糖能够恢复高DHDH表达肿瘤中的PSMB9表达和免疫浸润。这些结果表明，DHDH通过调节D-木糖代谢来抑制PSMB9表达和免疫激活，而D-木糖的补充可以逆转与高DHDH表达相关的非免疫浸润性肿瘤表型。
D-木糖在体内抑制肿瘤生长和增强ICB疗效
最后，研究者们在体内评估了D-木糖对DHDH过表达肿瘤生长的影响。结果显示，D-木糖的补充显著抑制了肿瘤生长和重量。此外，D-木糖补充还增强了CD8+ T细胞的浸润和细胞毒性标记物的表达。更重要的是，D-木糖与ICB联合治疗在小鼠模型中显示出最佳的治疗效果，显著抑制了肿瘤生长（图3A-C）。这些结果表明，D-木糖补充可能是抑制肿瘤生长，特别是对于DHDH高表达癌症的潜在治疗方法。
图3 D-木糖补充增强免疫检查点抑制剂在DHDH过表达肿瘤细胞中的疗效
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总结讨论
本研究揭示了DHDH介导的D-木糖代谢在TNBC免疫逃逸中的关键作用，并提出了D-木糖补充联合ICB治疗的新型治疗策略。这一发现不仅为TNBC的治疗提供了新的理论支持，也为未来的临床研究指明了方向。尽管如此，研究也存在一定的局限性，例如需要进一步研究D-木糖如何诱导PSMB9表达的详细机制，以及D-木糖在提高TNBC患者免疫治疗效果方面的前瞻性临床试验。为TNBC的免疫治疗提供了新的视角，并为开发新的治疗策略奠定了基础。
参考文献
WU H L, GONG Y, LING Y X, et al. DHDH-mediated D-xylose metabolism induces immune evasion in triple-negative breast cancer. Med. 2024. [2024-11-8],https://www.cell.com/med/abstract/S2666-6340(24)00410-0.DOI:10.1016/j.medj.2024.10.01.
编辑：赤芍
二审：梨九
三审：清扬
排版：半夏
封面图源：CMT
