癌症治疗新突破：揭秘结直肠癌干细胞的“复活”机制

学术 2024-12-02 18:07 北京

【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】

导语：在对抗结直肠癌的斗争中，科学家们发现了一种新型干细胞——复活干细胞（revCSCs），它们在肿瘤的耐药性和复发中扮演着关键角色。

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研究背景

结直肠癌（CRC）作为全球范围内发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤之一，其治疗一直是医学研究的重点。传统上，CRC被认为是由遗传驱动的疾病，然而，近年来越来越多的证据表明，非遗传因素在肿瘤的起始、转移和治疗反应中扮演着重要角色。特别是在肿瘤微环境中，干细胞的可塑性成为了研究的热点。

“Plastic Persisters: Revival Stem Cells in Colorectal Cancer”的文章，正是针对这一领域的研究空白和挑战，深入探讨了结直肠癌细胞中的“复活干细胞”（revCSCs）的特性及其在肿瘤发展中的作用。

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研究方法

本研究是一项基础科学研究，旨在探索revCSCs在结直肠癌中的作用及其对化疗反应的影响。研究纳入了多个结直肠癌患者样本，通过单细胞RNA测序技术，分析了肿瘤微环境中不同细胞群体的基因表达特征。

研究中特别关注了LGR5⁺和LGR5^-细胞群体，以及它们在化疗前后的动态变化。评价指标包括肿瘤细胞的增殖能力、化疗药物的敏感性以及肿瘤微环境中的信号通路活性等。

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研究结果

非遗传可塑性在结直肠癌中的作用

本研究首先揭示了非遗传因素在CRC中的重要性，尤其是干细胞的可塑性。研究发现，与传统的增殖性结直肠干细胞（proCSCs）相比，revCSCs在肿瘤形成、转移和化疗抗性中发挥着关键作用。在未经挑战的情况下，肿瘤通过proCSCs进行增殖；而在细胞外压力下，通过revCSCs来维持生存。具体来说，revCSCs在预后较差的CRC肿瘤中富集，且与化疗抗性和微转移的形成密切相关。

化疗对干细胞状态的影响

研究进一步分析了化疗药物对CRC干细胞状态的影响。通过低剂量化疗处理，研究人员观察到患者来源的类器官（PDOs）中，不仅YAP表达增加，而且出现了全面的revCSC状态转变。

值得注意的是，化疗后，肿瘤细胞能够从proCSCs状态快速转变为revCSCs状态，从而抵抗化疗药物的杀伤作用。这一现象在多个人类PDOs中得到了验证，表明化疗诱导的干细胞状态转变可能与肿瘤的化疗抗性有关（图1）。

图1 结直肠癌（CRC）化疗抗性可塑性循环模型

revCSCs在肿瘤复发中的作用

研究还探讨了revCSCs在肿瘤复发中的作用。通过细致的细胞谱系追踪，研究人员发现，在化疗过程中，任何CRC肿瘤内的细胞都有可能进入短暂的慢周期、药物耐受的持续状态，并在治疗后重新填充肿瘤。这表明，revCSCs的存在为肿瘤提供了一种基本的非遗传因素，使其能够在化疗后重新生长。

干细胞可塑性在肿瘤转移中的作用

此外，研究还发现干细胞的可塑性是CRC转移的一个核心组成部分。研究表明，早期转移的CRC细胞倾向于采用revCSCs状态，这使得它们能够在循环中存活并播种微转移。这些早期的转移性revCSCs是慢周期的，因此对化疗具有内在的耐受性。一旦在转移部位建立，癌细胞就会从慢周期的revCSCs状态转变为增殖性的proCSCs状态，从而扩展形成宏转移。

干细胞可塑性的调控机制

研究还探讨了干细胞可塑性的调控机制。在野生型结肠上皮中，revCSCs的极化可以通过基质TGF-β和/或WNT3A激活YAP来驱动（图2）。然而，在突变型CRC细胞中，通向revCSCs的路径尚不明确，并且可能因患者而异。

研究表明，通过抑制PI3K信号，即使在上游存在致癌突变的情况下，基质TGF-β也可以将proCSC癌细胞极化为revCSCs。这表明，访问CRC中的revCSCs取决于APC、KRAS/BRAF和TGF-β下游的并行翻译后修饰（PTM）信号。

图2 结肠干细胞CSC的调控与治疗机会

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总结讨论

本研究揭示了结直肠癌中一种新的干细胞亚群——revCSCs，以及它们在肿瘤发展和治疗反应中的重要作用。这一发现不仅填补了现有研究的空白，也为结直肠癌的个体化治疗提供了新的策略。

通过深入理解revCSCs的生物学特性，未来可能开发出针对这些细胞的特异性治疗药物，从而提高结直肠癌患者的治疗效果和生存质量。随着更多类似研究的开展，我们有望在结直肠癌的治疗领域取得更大的突破。

参考文献

TAPE C J. Plastic persisters: revival stem cells in colorectal cancer[J]. Trends Cancer, 2024, 10(3): 185-195. DOI: 10.1016/j.trecan.2023.11.003.

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编辑：耳东

二审：且行

三审：清扬

排版：半夏

封面图源：Pixabay

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