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导语：近期，一项发表在Journal of Hepatology上的研究揭示了CXCL12阳性肿瘤相关内皮细胞（TECs）在肝细胞癌（HCC）免疫逃逸中的关键作用，为肝癌的免疫治疗提供了新的视角。
肝细胞癌（HCC）作为全球范围内致死率较高的恶性肿瘤之一，其治疗手段有限，尤其是对于晚期HCC患者，免疫检查点抑制剂（ICIs）的单药应答率仅为15%至20%。低响应率可能与肿瘤微环境（TME）的异质性、病理生理和分子机制有关。既往研究表明，PD-L1表达或肿瘤突变负荷与PD1/PD-L1阻断疗法的响应相关，但这些指标并不足以预测晚期HCC的疗效。肿瘤相关内皮细胞（TECs）作为TME的关键组成部分，通过多种机制调节免疫细胞活性和分布，而影响肿瘤的免疫反应。
2024年9月，空军军医大学高源、张英起、张红梅及张存等在Journal of Hepatology发表了题为“CXCL12+ Tumor-associated Endothelial Cells Promote Immune Resistance in Hepatocellular Carcinoma”的研究文章，深入探究了HCC中TME的新机制，其中CXCL12阳性TECs在免疫逃逸和免疫治疗抵抗中扮演了关键角色。
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研究设计
本研究采用多组学分析策略，通过单细胞和时空转录组分析，探索HCC肿瘤微环境中TECs的异质性及其在不同治疗响应程度下的单细胞和时空分布模式。研究纳入了一组接受抗PD-1治疗的HCC患者队列，通过分析临床队列探索TEC亚群与免疫治疗结果之间的相关性。通过体外和体内研究综合验证TEC亚群对免疫微环境的影响，并利用TEC亚群特异性敲除小鼠模型以及人源化小鼠模型进一步探索不同TEC亚群在微环境调节中的机制及其对免疫疗法的影响。
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研究结果
研究中发现CXCL12+ TECs这一新的TEC亚群在HCC TME中的免疫抑制中起着关键作用。功能上，CXCL12+ TECs通过分泌CXCL12阻碍CD8+ naïve T细胞向CD8+ cytotoxic T细胞的分化，并吸引骨髓源抑制细胞（MDSCs）。研究还验证了一种针对CXCL12和PD1的双特异性抗体，显示出了增强抗肿瘤免疫反应和推进HCC治疗的显著潜力。研究结果表明，CXCL12+ TECs在HCC微环境中介导免疫抑制，针对CXCL12+ TECs的治疗有望增强HCC患者的免疫疗法效果。
CXCL12+ TECs的免疫抑制作用
本研究发现，在HCC的肿瘤微环境中存在一个新的TEC亚群——CXCL12+ TECs，它们在免疫抑制中扮演着重要角色。具体来说，CXCL12+ TECs通过分泌CXCL12干扰CD8+ naïve T细胞向CD8+ cytotoxic T细胞的分化过程（图1K-L）。这一发现揭示了CXCL12+ TECs在HCC免疫逃逸中的潜在机制，为后续的免疫治疗提供了新的靶点。
图1 TECsp亚群通过CXCL12-CXCR4信号通路影响HCC免疫微环境
图2 CXCL12+TECs阻碍CD8+幼稚T细胞分化进程，使HCC内CD8+细胞毒性T细胞浸润显著减少
CXCL12+ TECs对MDSCs的吸引作用
研究进一步发现，CXCL12+ TECs能够吸引MDSCs，这是一种在肿瘤微环境中起到免疫抑制作用的细胞群体。通过分析CXCL12+ TECs与免疫细胞之间的相互作用，研究团队发现CXCL12-CXCR4信号通路在这一过程中起到了关键作用，这为未来的治疗策略提供了新的思路。
双特异性抗体的治疗效果
研究中开发的针对CXCL12和PD1的双特异性抗体，在增强抗肿瘤免疫反应方面显示出显著的潜力。在人源化小鼠HCC模型中，这种双特异性抗体能够有效抑制肿瘤生长，并且相比于单一疗法，联合疗法能够更有效地提高生存率（图6）。这一结果表明，双特异性抗体可能成为一种新的有效的HCC治疗手段。
临床队列中CXCL12+ TECs的相关性分析
在对接受抗PD-1治疗的HCC患者进行的临床队列研究中，发现CXCL12+ TECs的高浸润与治疗的不良预后相关（图8）。具体来说，CXCL12+ TECs高表达的患者组中，疾病进展的比例更高，而部分缓解的比例更低。此外，Kaplan-Meier生存分析显示，CXCL12+ TECs高表达的患者组进展自由生存期更短（图8G），这强调了CXCL12+ TECs作为预后生物标志物的潜力。
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总结讨论
研究揭示了HCC TME中CXCL12+ TECs作为免疫抑制的关键调节，这一发现推进了我们对HCC与免疫调节之间相互作用的理解。此外，针对CXCL12和PD1的双特异性抗体的开发和应用，已在人源化小鼠HCC模型中证明能够增强免疫反应。研究还指出，CXCL12+ TECs的高浸润与抗PD-1治疗的不良结果相关，为未来的临床治疗提供了重要的生物标志物。
参考文献
LU Y, LIU Y, ZUO X, et al. CXCL12+ Tumor-associated Endothelial Cells Promote Immune Resistance in Hepatocellular Carcinoma. J Hepatol. Published online October 9, 2024. DOI:10.1016/j.jhep.2024.09.044.
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编辑：耳东
二审：且行
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