【精彩回顾】陆教授周二见MDT会议（2024年第31期）| 2024年9月10日

病例一：EGFR exon20ins突变NSCLC靶向治疗病例分享

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

●病例小结

专家讨论概要

1.安徽省胸科医院 徐 凌教授：

第一个问题，患者是20插入合并EGFR扩增，EGFR扩增一定意义上是EGFR TKI耐药的机制之一。合并了EGFR扩增的一线治疗在各大指南上，舒沃替尼没有作为一线推荐，仍然是按照驱动基因阴性的治疗，化疗联合抗血管或免疫治疗。但随着一线治疗研究，在20插入突变当中一些一线数据也很好。患者在SD之后选择舒沃替尼治疗，看到了明显的效果，可能也说明患者对于舒沃替尼的有效率。患者虽然一线没有选择舒沃替尼，但在WU-KONG研究结果出来后，或有一线的指征可以作为首选靶向治疗。

2.安徽省胸科医院 赵 昕教授：

患者如果经过舒沃替尼治疗后耐药，一般首先考虑进行合适部位的二次活检。根据二次活检的病理和基因检测结果，选择化疗靶向，甚至免疫的后续治疗方案。如果患者没有合适的二次活检，可以根据指南选择化疗等全身治疗为主的治疗方案，然后根据患者的情况，比如有承重骨或疼痛部位，可进行局部放疗。

3.浙江大学医学院附属邵逸夫医院 陈恩国教授：

1）虽然该患者是20插入合并EGFR扩增，没有常规EGFR敏感突变的疗效好。可以看到患者靶向获益比两个疗程的化疗更好。因为这个患者是11天的靶向治疗和两周期的化疗联合抗血管生成的比较。在临床实际中可能会碰到患者诊断明确以后使用了化疗或联合抗血管生成，假如患者两个疗程是获益的，之后发现患者有敏感突变时，是继续用化疗，靶向放在后面用，还是直接切换成靶向治疗？这个患者化疗疗效是SD，患者直接换成了靶向治疗，假如患者化疗效果比较理想，不知道大家怎么选择，是继续化疗，还是切换成舒沃替尼治疗？

2）第二个问题，我和安徽方面意见一样，舒沃替尼耐药以后，我会选择耐药后出现的病灶重新做活检，拿到标本以后可能会做PD-1检测。看患者是否出现新的位点，包括PD-1表达有没有改变。不然舒沃替尼耐药后的耐药机制太多了，很难猜测该患者可能有什么选择方案。

4.上海交通大学附属胸科医院 艾星浩教授：

1）第一个问题，一线优选的治疗方案。基于目前的循证医学证据，应该是Amivantamab联合化疗，因为Amivantamab是针对EGFR和MET的双靶点单克隆抗体，而且在EGFR 20插入的患者中做的PAPILLON研究证实Amivantamab联合化疗在一线是要优于AP方案化疗的，所以Amivantamab在美国获批了EGFR 20插患者的一线治疗适应症。所以对于第一个问题，基于目前的循证医学证据肯定是Amivantamab联合化疗，可能也不是化疗联合抗血管生成，也不是靶向。目前小分子靶向药在做EGRF 20插入一线的临床研究，但都没有获批，所以第一个问题是比较肯定的答案。

2）至于患者舒沃替尼耐药之后，虽然可以做一些耐药机制，但因为患者一线化疗没有耐药，所以个人觉得Amivantamab联合化疗是下一步的治疗方案，包括一些ADC的药物，不管是针对EGFR的或Trop2-ADC都可以尝试。

5.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）病例很简单，但引出来的问题很复杂，现在简单，明年复杂。目前中国Amivantamab一线没批，舒沃替尼一线也没批，假设明年都批，就复杂了。在中国到底是先用靶向，还是双抗加化疗？从价格看肯定靶向便宜，毒副反应不确定，所以在中国将面临着缺少头对头比较的研究，舒沃替尼进展以后加化疗，对Amivantamab加化疗，最后来看PFS。如果我们坚信有靶打靶，就是靶向序贯都用含铂方案，是不是优于Amivantamab加含铂方案，这只有在中国才可能做这个研究。如果这个研究不回答，那临床用药从疗效方面没法评估，变成价格和毒性评估，使用便利性上看口服药舒沃替尼肯定好，Amivantamab要不停到医院打静脉针。所以我觉得这个病例简单，但提出的这个问题很复杂，而不是现在的什么化疗联合抗血管。明年的问题就是双抗加化疗还是单一的TKI，我们需要一个临床研究来回答。

2）第二个观点，耐药后，我非常同意陈恩国教授的意见，都要做活检，能活检就做活检。要根据耐药机制用药，这是所有靶向治疗的基本原则。舒沃替尼失败后可以用Amivantamab，在Amivantamab失败以后也可以用舒沃替尼，这个才是未来可能常见的一种用法。除非发现比较特殊的耐药机制，发现MET，有可能加上MET-TKI，还有一个问题就是ADC目前也在这个领域快速发展。

病例二：一例晚期耐药肺腺癌病例分享

● 病史资料

● 辅助检查

● 临床诊断

● 诊疗经过

●病例小结

    专家观点概要

1.浙江大学医学院附属邵逸夫医院 陈恩国教授：

1）首先，我对活检的方式挺感兴趣。患者先做胸水检查，再做了E-BUS，其实标本量不多。该患者我们的检测手段是内科胸腔镜，假如能做，拿到的标本应该足够多。患者前期取标本费了很多周折，导致第二次活检时面临更大难度。假如第一次取标很顺利，患者的痛苦也很少，再谈二次活检可能接受性会更好一点。

2）第二点，因为有EGFR敏感突变，L858R和19缺失是有区别的，针对L858R阳性的患者可能效果不如19缺失。像该患者面临不同的选择，靶向治疗还是靶向联合抗血管生成，患者选择了靶向联合培美曲塞，后来改单药，但实际上可以看到患者的耐受性相对较差。在靶向治疗效果不好的时候，怎么选择方案？EGFR突变的患者治疗方案选择越来越多，可能不同的方案对不同患者带来的获益和不良反应还是有区别的。

3）该患者前期靶向和化疗出现耐药后，舒沃替尼治疗有效。我很想听陆教授的看法，因为确实看到有效或效果特别好，怎么解释这样的过程？在临床实践中，我可能不太会做这样的方案推荐，假如患者坚决不做活检，如果患者对靶向治疗还是有很大的倾向性，我会选择靶向加倍剂量，可能也不会选择舒沃替尼治疗。虽然我看到了比较好的疗效，但事实上我更倾向于做活检会更好。因为我觉得对呼吸科来讲，拿标本不是太难的问题，特别是患者广泛转移，有太多的地方可活检的情况下，我觉得还是活检再决定下一步方案更合适。

2.大连医科大学附属第二医院 戴朝霞教授：

1）对这种肿瘤负荷较重且体能状态也较差的晚期肺癌患者，在临床治疗的全程管理中首先选择副反应相对低患者接受度更好的治疗。针对L858R突变无论是A+T还是联合化疗等等有很多数据，但回头看有可能副反应低的单个三代EGFR TKI是相对较好的选择。四个疗程之后，一方面看到疗效没有那么好，出现了PD，另外一方面是骨髓抑制会非常重，导致后续治疗里可以选择的药物相对更少。所以在随后治疗里选择了舒沃替尼。如果从一开始选择单药，通过用药一旦起效，针对局部的处理或体能状态好，再采用联合可能会使获益更大。

2）对于使用舒沃替尼的过程中，耐药患者在舒沃替尼治疗下带来八个月的疗效，我也非常感兴趣。我们在临床上也有个别患者这么用过，但大部分人群用药得到的效果基本就三四个月的PFS，很快就出现了疾病进展。该患者能达到这么好的效果，原因是什么？我们也很想了解。

3）对于合并感染的患者，无论是化疗药还是免疫药，在急性感染期我们都不会用，这个是共识。但在靶向治疗过程当中，到底能不能用？其实我们的很多患者在应用靶向治疗的过程当中出现急性感染，如果不是很重，可能会同步抗感染，加上靶向治疗。如果影响到了患者的肺功能，恰巧这个药又会导致相关的间质性肺炎，可能会暂停一段时间。也想听一下陆教授团队针对EGFR TKI耐药应用舒沃替尼之后的治疗经验。

3.上海交通大学附属胸科医院 虞永峰教授：

对于肿瘤负荷比较大的晚期患者，在全程管理，比如一线当中怎么去选择？对于该患者，可以看到安徽方面选择了单药的培美曲塞联合三代的TKI药物。在我的临床实践当中，对于肿瘤负荷比较大的患者，如果PS情况比较差，我可能在全程管理当中会更关注耐受性，在一线治疗当中可能会单独使用TKI药物，为后续治疗留出一点储备能力，尤其是骨髓造血功能方面。第二点，关于抗感染治疗，在抗感染治疗过程当中，我一般会暂停抗肿瘤治疗，等急性感染控制以后，再给予抗肿瘤治疗。

4.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）第一点，我们在讨论肿瘤负荷比较重，做化疗的时候必须要记住化疗的原则，PS评分很重要。对这部分患者来讲，FLAURA2研究的起点是PS评分好的，PS评分不好的，台湾很早已经证明用单药TKI，负荷比较重还加点化疗，加上去以后耐受性就不行了。所以我同意戴主任的意见，该患者不应该做联合治疗。如果要做全程管理，开始就应该TKI单药治疗，单药治疗说不定效果好，也没有感染问题。

2）第二点，发生感染了要不要停抗肿瘤治疗，这是比较个性化的东西，比较复杂。如果PS评分仍然好，有点感染继续吃药没有问题，在PS评分不好的时候，要暂停抗肿瘤治疗，所以肿瘤负荷不是决定因素，PS评分是决定因素。

3）回答一个刚才大家都感兴趣的问题，就是为啥患者好像进展以后不行了要改成舒沃替尼，我认为就两种情况会有效，一种当时合并20插入突变，我们没有找到这个突变，细胞数不够，二次活检没做。第二，该患者可能没有真的进展，他感染了。如果是感染了，抗感染以后不管换哪个TKI都会有效。所以该患者我觉得有可能存在假性PD，不一定是真的PD。回到该患者来讲，我一直认为要重视PS评分，不要认为加一点治疗会好，肿瘤治疗多走一步可能就会更糟糕。

4）至于耐药进展以后怎么治疗？我们刚才也讨论过，都要基于活检。我同意陈主任的，不单是呼吸科医生做活检，肿瘤科医生做得也很好，耐药机制都能做，而且该患者不是太难拿。如果没有二次活检，很难谈下一步怎么治疗，二次活检是必须做的，否则就是盲人摸象了。我不太同意肿瘤科用盲人摸象的治疗，如果PS评分好就用Orient-31，我不太主张这样做。我仍然认为要基于耐药机制开展相应的后续治疗。不过有一点证明是舒沃替尼对敏感突变也是有效的，这点是确定的，只是没有证据表明在敏感突变位点上，如果用了三代药物耐药后，舒沃替尼能克服耐药。但有些研究说原来用过了，隔了一段时间后再用。虞永峰教授之前发过文章，吃了一代TKI耐药了，比如易瑞沙耐药了，当中穿插几次化疗，然后再用大概有25%的缓解，再换用塔西瓦，哪怕不换药都会有效果。因为肿瘤异质性，这种再挑战在TKI当中是存在的。

病例三：EGFR ex20ins突变晚期肺腺癌治疗的病例分享

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

●病例小结

专家观点概要

1.大连医科大学附属第二医院 刘 伟教授：

因为患者在2016年做的手术，是右肺上叶腺癌，以乳头亚型为主，伴有贴壁型，2022年出现了双肺多发的结节。这些结节中有一些磨玻璃结节，有一些可能是混合磨玻璃结节，也有一些成分有实性的有磨玻璃，在后续诊断中都考虑成了转移瘤，当然这些结节在随后治疗过程中也都有缩小。按照常规来讲，我可能一元论考虑，右肺上叶腺癌并发了双肺的多发转移。但因为术后时间太长了，有一些结节考虑可能是原发的肺腺癌。对于原发肿瘤，如果是多中心的，在临床中是挺常见的。这些原发肿瘤在治疗过程中也都可以缩小，因为可能有一部分的基因是相似的，所以也是有效的。这些转移瘤可能有一些是原发腺癌。

2.大连医科大学附属第二医院 李 丹教授：

该患者根据第八版的分期是ⅡA期的患者。几年之后的基因检测提示是EGFR 20插入突变的情况。首先，因为当时患者是双肺多发的结节，可能很难再次做穿刺活检，所以用了手术标本做基因检测，当时手术标本能不能代替目前患者出现双肺多发转移，或有部分可能是第二原发肺癌的情况是存疑的，但后续患者针对EGFR TKI的治疗是有效的，最起码有一部分可以代表之前的基因情况。对于Ⅱ期的患者，术后辅助四个周期的化疗是需要的。EGFR突变可能是免疫治疗的负相关因素，所以术后做免疫治疗可能证据不够充分，目前应该是术后进行四个周期的辅助化疗。另外对于罕见突变的术后靶向治疗，研究相对较少，依据不足，这块还要后续更多的临床研究结果支持后续靶向治疗。

3.大连医科大学附属第二医院 张 卓教授：

EGFR驱动基因阳性晚期的非小细胞肺癌发生脑转移的概率非常高，随着药物应用的进展，脑转移概率的发生更高一些。对于此类患者，我们探讨的主要是颅脑放疗的价值和放疗介入的时机。各个指南都建议对于TKI阳性，如果没有症状，脑转移是建议可以推迟。但对于有症状的，放疗是建议早期加入的。对于该患者，2017年的GCO，有一个大样本多中心的回顾性研究，研究目的就是探讨对于TKI阳性晚期脑转移患者，放疗介入的时机问题，研究结果显示放疗的一线介入比挽救性介入对总生存的影响更大。对于一线介入的患者，立体定向放疗联合TKI，患者总生存可以达到46个月，而挽救性的放疗患者生存只有25个月，所以如果推迟放疗，还是会影响患者生存的。但这个患者是老年男性患者，而且病灶经过靶向治疗之后明显缩小，为了平衡疗效和毒副作用，如果有条件进行密切的核磁随诊，我认为患者可以延迟放疗，可以密切随诊，如果病灶进展再考虑放射治疗。

4.大连医科大学附属第二医院 戴朝霞教授：

这两个问题，一个是针对ⅡA期的患者，术后建议四个疗程的辅助性化疗。对于脑转移，暂时还可以等待，等待有症状或进展时可以加入放疗。

5.安徽省胸科医院 叶 伟教授：

1）2015年的时候WHO四版就已经颁布了关于一些肺腺癌的亚型区分，其实这一例患者不应该分到高分化，至少是一个中分化，因为90%的乳头以及腺泡作为中分化的成分也是非常重要的。而且患者当时的一些脉管、神经以及胸膜的侵犯情况，可能也不太清楚，也许这些高危因素对临床的治疗可能有重要的意义。

2）关于基因检测的问题。患者是2022年复发以后，拿2016年标本检测，已经经历了六年的时间，原则上不推荐三到五的标本进行基因检测，这种检测可能会导致结果的不确定性。当然患者最终检测出EGFR 20插入突变，还有PI3K的两个罕见基因突变，对于后期的治疗可能有一定提示意义的。如果条件允许的情况下最好用进展的组织再次进行基因检测，看是不是有新的基因突变出现。

6.安徽省胸科医院 赵 昕教授：

根据肺癌脑转移的中国指南，非小细胞肺癌的整体治疗原则，对于无症状的非小细胞脑转移患者可以首先行全身治疗，对于存在基因突变的患者包括EGFR、ALK、ROS1等，优先推荐靶向药物的治疗，对于一些有症状的脑转移患者，及早进行手术干预或局部放疗。放疗相对于手术可能可以杀灭一些微小的转移灶，可以增加后续药物的通透性，增加颅内病灶疗效。但随着后期患者生存期的延长，放疗对于认知功能的影响也会出现，所以放疗的选择时机尤为重要。该患者通过舒沃替尼治疗以后，全身以及颅内的病灶缩小了，疗效评价可以达到PR。后续如果出现单纯的颅内病灶进展，根据患者的症状和PS评分，可以考虑增加局部放疗。如果是全身或其他部位出现转移进展，首先考虑进行二次活检，明确新的病理类型或基因检测结果，根据有无靶点及相关的结果决定后续治疗方案。

7.安徽省胸科医院 徐 凌教授：

对于第一个问题，这个患者的术后辅助治疗。这是2016年的病例，当时分期是ⅠB期。其实术后的病理描述不是特别的准确或全面，包括有没有一些高危因素，所以没有选择辅助治疗，是不是与患者六年之后出现广泛复发和转移相关也不确定。现在他是ⅡA期的患者，ⅡA期的非小细胞肺癌术后是需要做一些治疗的，如果是驱动基因阳性，可以选择术后的靶向治疗，如果是阴性，可以参照术后的免疫治疗，对于Ⅱ期的患者术后总体是需要做一些抗肿瘤治疗的。

8.上海交通大学附属胸科医院 艾星浩教授：

1）第一个问题，因为患者2016年手术，基于当时的循证医学证据，患者要做辅助治疗，唯一可能考量的临床因素就是患者的肿块相对较大，最大直径超过了四公分，所以那时考虑做四个疗程的辅助化疗是可选的策略，当然不做也没有太大问题。

2）第二个问题，前面专家谈得都很好。因为患者是术后六年再出现了复发，基于六年前的基因检测结果给患者治疗确实存在一定风险。而且因为浙江方面给了关于一些肺窗的图片，从2022年3月来看，如果肺部只有两个结节，当时可能做立体定向放疗可能也是一种选择，或局部气管内的射频消融，那时做局部治疗可能也是一种选择。当然因为没有看到更多的CT影像情况。目前患者是多发脑转移、驱动基因阳性的患者，对于多发脑转移，放疗的地位是比较确定的，因为全脑放疗相对来效果确实比较差，所以如果是要做全脑，肯定是推迟的。

9.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）第一，我比较同意大连方面意见，因为拿到的图像比较少，但从描述上里面有实性也有GGO，所以后边的治疗反应也不太一样，所以到底是转移还是多原发，确实值得考虑。第二，如果是多原发，GGO可以暂时不动，有些病灶如果高度怀疑，多原发也好，寡转移也好，在那时加一点局部放疗是不是可行？可能会推迟脑转移发生。我认为该患者一来就做内科治疗好像太保守了，应该有一些局部治疗的手段，手术也可以，局部放疗也可以。但图像太少，到底有多少个，我们不确定。但理论上，五个以内可以做SBRT，三个以内如果在同侧是可以做手术的。

2）第二个问题，当年是为什么四公分以上做化疗，CLGB9633研究当中证明ⅠB期的化疗是能给患者带来获益的。我认为一个重要的Ⅲ期研究会改变我们的认识。所以那时和现在都应该做，得四公分以上，这个是比较肯定的。但因为那时其他的研究没有研究这个人群，所以Ⅱ、Ⅲ期是一定在做所谓指南推荐。有人统计过，每七年有七分之一证明以前的指南是错误的内容，所以指南不是教条，Ⅲ研究重要的结果还是提供了参考。第二个问题实际上是值得讨论的，我也比较同意刚才放疗科医生发表的意见。首先，多发脑转移在驱动基因阳性患者中，为什么变成了一个要讨论的问题，就在于TKI有效，效果还不错。我们在解读结果的时候一定要小心，能做SBRT的应该早做SBRT。但为什么在推迟脑放疗，就是全颅放疗要推迟，不管海马怎么保护也要推迟。出现这种多发的，做SBRT不行，要做全颅的，肯定要推迟，再吃TKI。只有差不多五个以内，能做SBRT就SBRT和TKI一起吃，这是没有问题的。我们在解读结果的时候要搞清楚，SBRT没问题，先做放疗，但全颅放疗要推迟。这个点掌握，最佳治疗时机就不难掌握了。