【精彩回顾】陆教授周二见MDT会议（2024年第38期）| 2024年11月12日

病例一：一例阿替利珠单抗新辅助治疗LS-SCLC

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

1.免疫抑制剂加入到LS-SCLC治疗中可以给患者带来生存获益。哪一种模式比较好：免疫维持？同步免疫？免疫新辅助？其他治疗模式。

2.放疗介入时机：早放疗或晚放疗（开始时间是第1周还是第3周化疗）？PCI治疗的必要性。

专家观点概要

1.复旦大学附属中山医院 张 勇教授：

1）局限期小细胞肺癌现在维持还是会采用同步放化疗，后续再用免疫的模式。个人经验判断小细胞肺癌可能协同放疗的必要性比非小更加迫切。非小中PACIFIC 2是阴性结果，但小细胞肺癌中同步放化疗再同步联合免疫的模式可能会比非小更好。放疗激活免疫要在42天之内，可能更加提前用免疫有一定的协同性作用。放免再联合化疗的模式还在临床研究，我们参加了斯鲁利单抗联合同步放化疗在局限期小细胞肺癌中的一线治疗，结果还没出来，初步可能看到一些协同性作用。今后小细胞肺癌方面还是会往放化疗再联合免疫做探索，新辅助现在可能还是太超前了。小细胞肺癌Ⅲ期化疗之后再用新辅助可能临床尝试较少。

2）第二个，放疗介入的时机。如果病灶较大，可能做两次化疗缩小之后再做放疗，放疗效果可能更加精准，另外副作用也会更小。

3）第三个，PCI的问题现在可能没有答案。现在用了同步放化疗，再用免疫治疗维持的时候，PCI的必要性可能会有所下降。但现在没有临床证据的前提下，可能还是首先建议，根据患者的意愿，再做PCI的处理。

2.江苏省人民医院 丁清清教授：广泛期的小细胞肺癌目前如果是同步免疫，包括免疫新辅助，要关注免疫相关的不良反应，可能在放化疗以后再进行免疫的维持是首选，因为小细胞肺癌还包括肺鳞癌的患者机体的状况会比较差，容易发生肺部炎症，如果同步进行免疫联合放疗，可能要关注相应的不良反应。在免疫联合化疗之后穿插化疗再进行免疫的维持治疗，能够让总OS得到延长，后期进展继续进行免疫治疗也能有所获益。治疗模式方面，像放疗介入的时机，我们希望化疗包括免疫治疗有效的情况下再介入放疗，在真实的临床中，可能做预防性的全脑放疗不是特别多，因为做预防全脑放疗需要保护海马，而我们可能开展较少，患者有时会出现智力减退等并发症。所以临床上是有相应病灶产生时再做放疗。

3.上海交通大学附属胸科医院 虞永峰教授：

1）这个病人当初定义为局限期的小细胞肺癌。局限性小细胞肺癌目前治疗模式当中，循证医学证据比较充分的是刚公布的ADRIATIC临床研究，对于这种患者，同步放化疗后度伐利尤单抗的维持治疗确实带来的生存获益。目前个人认为ADRIATIC治疗的模式更好。

2）关于PCI的问题。因为原来局限期小细胞肺癌在同步放化疗以后，PCI是一种标准治疗，但现在把免疫治疗也运用到局限小细胞肺癌当中了，PCI是不是必须要做的，是有待思考的。

4.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）大家可能忽视了非常重要的一项。最近在美国公布的NRG-LU005研究，用阿托珠单抗治疗局限期小细胞肺癌的554个病人，比较的是放化疗联合阿托珠单抗，就是你们现在用的模式和单纯的同步放化疗进行随机对照的研究。很遗憾这项研究是阴性结果，不管是PFS、局控率、远道转移率都没有做出差异，所以把免疫放在前面做诱导是失败的，在非小细胞肺癌当中PACIFIC 2也失败的。大家可以查一下，今年ASTRO大会在9月底到10月初的时候在美国公布的这项研究，因为阴性结果讨论较少，然后一直讲以前Ⅱ期研究结果令人鼓舞，但Ⅲ期没有做出任何差异，只有毒性增加。

2）第二点，第一个问题是有结论的，同步放化疗必须放在化疗前三个周期进行，当年JCU就有的，可惜这个病人是三次化疗结束开始加放疗了，放疗最好稍微早一点。当年JCU做过非常重要的文章，小细胞肺癌中放疗应该放在前三个周期做，不能因为化疗效果好就拖着，不然最后放疗没有价值。

3）后面一个问题有点争论，15年前PCI是局限期小细胞肺癌的标准治疗，但现在受到巨大挑战。ADRIATIC局限期小细胞肺癌，新格兰最经典的文章中超过一半的病人在西方是不做PCI的。我在美国开ADRIATIC的研究委员会时，重点讨论对局限期小细胞肺癌是不是还需要PCI，还有争议。现在在MR监测的情况下就晚点做，出来了以后再做，也不见得对生存会有损害。所以第二个问题有一定争议，但现在西方社会对预防性脑照射在局限期小细胞肺癌的运用越来越少。

病例二：一例PDL1免疫治疗后耐药病例分享

● 病史资料

● 辅助检查

● 临床诊断

● 诊疗经过

●病例小结

    专家观点概要

1.广州医科大学附属肿瘤医院 郑燕芳教授：这是一个长生存病例，患者初诊是ⅣA期。第一，在一线治疗进展时二线就进入了OAK研究，仅一个阿替利珠单抗治疗就已经维持了近五年，是非常不容易的。第二，2022年多发淋巴结转移之后，没有引入化疗，一般进展了要考虑全身治疗，但患者没有引入化疗，只是把一些能看到的淋巴结进行多部位的放疗照射，这时又继续用阿替利珠单抗，目前还维持在PR的状态。一定程度证明放疗可能改善局部周围环境，因为之前也在用阿替利珠单抗，放疗的贡献和免疫的贡献两者皆有。但这个病人是不是需要引入化疗还有待商榷，因为毕竟是ⅣA期病人，需不需要引入化疗协同全身治疗。比如可以用白蛋白紫杉醇的单药进行协同治疗，这个病人治疗上可以考虑一些全身药物，除了阿替利珠单抗以外，其他药物如化疗药物、安罗替尼等抗血管新型药物。总体上病人是长生存的，但临床治疗方面还有值得考虑的地方。

2.广州医科大学附属肿瘤医院 叶家才教授：一般这么晚期的病人很少会让放疗科主导治疗，但通过这个病例也给了放疗科一些信心。第一个，没看到软组织效应。第二个，没有看到TOMO放疗的剂量，大约每个部位放多少剂量可以把病灶抑制住。可能这个病人进展速度比较慢，所以给放疗带来了宝贵的时间。通过TOMO多点多局部的放疗后，可以抑制肿瘤的成长。另外TOMO联合免疫确实是发挥了更好的作用。说明我们以后有这种晚期的病人，放疗科也可以发挥一些应有的作用。

3.江苏省人民医院 丁清清教授：Impower110研究对于转移性的非小细胞肺癌，PDL高表达的患者一线的单药治疗疗效比化疗药更好。这个患者在化疗前是阴性，

且多次检测都是阴性。化疗也有可能促进了抗原的释放，所以阿托珠单抗一线治疗的效果也挺好。患者经过五年之后，PD-L1阴性时是管用的，当PD-L1强阳性时反而耐药了。

4.江苏省人民医院 葛小林教授：在免疫出来前，Ⅳ期肺癌中患者在全身系统治疗基础上如果出现了寡进展，放疗科还是倾向于对病灶做局部放疗，而且很多Ⅱ期研究都提示放疗对PFS和OS都有提升。在免疫治疗时代两种联合可以起到增效作用。目前放疗研究针对寡进展的定义倾向于对所有进展的病灶都进行放疗，尽量做SBRT，对于这种病灶控制的有效率以及控制的时间是较长的。在实际临床工作中发现放疗后，联合免疫出现远隔效应的概率相对很低，我觉得还是应该对所有的病灶都进行放疗。

5.上海交通大学附属胸科医院 艾星浩教授：在免疫治疗五年之后病人耐药了，而且做了病理证实耐药，而不是假性进展的情况下用了放疗，再用阿替利珠单抗维持。但我觉得在免疫治疗之后要得出放疗能够起到逆转免疫耐药的结论还需要更多数据支持，因为仅仅一个个例不一定能得出这样的结论。至于这种模式是不是对于所有免疫耐药的病人都有获益，可能还需要更多的数据。

6.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）这个病人淋巴结出现增大等情况，但肺内的原发病灶一直没有显示是什么情况。我们在做免疫新辅助的Checkmate816研究和Neotorch研究时，PET-CT都证明淋巴结变大了，头皮开进去淋巴结都是反应性增生。换句话说，这种淋巴结的增大，比如腋窝淋巴结，是否有穿刺证明？穿刺证明转移，和根据PET-CT考虑转移是两个不同的情况，因为免疫存在假性进展。患者穿了颈部的淋巴结是肿瘤，存在进展，否则我不认为是进展，因为有些淋巴结不一定是真进展。

2）当然病人淋巴结当中的PD-L1上调，现在已经有一些证据，不管是在免疫还是靶向治疗当中，恰恰是一种耐药的表现，和最初PD-L1的表达的意义正好相反，这是有些证据的。

3）第三个问题，因为这个病人参加了二线的OAK研究，所以疗效获益没有问题。当然放疗对这个病人来讲，你理解是淋巴结的进展，对进展部位做放疗，但并不能完全用真正意义上的远隔效应解释。不过放疗带来生存获益是确定的，因为其他部位实际上在免疫原来也在控制当中，只是继续没有进展。所以我同意一点，在免疫治疗时代寡进展的病人加局部治疗是一种治疗的手段，不管是淋巴结还是脏器的寡进展，然后继续用免疫。因为我们也发文章统计过在寡进展时继续用免疫控制能够带来获益。

4）当然这个病人的成功在于生活质量非常好，恰恰这个病人不愿意化疗，所以就采用了大分割的放疗照一下后继续用。现在华西在研究低剂量的放疗加上免疫是不是能够进一步扩大效果，这和传统用的剂量不太一样，他们最近在做这方面的工作。说明放疗增强免疫的原理和原来讲的不太一样，化疗增强免疫的机理和原来也不太一样，原来说化疗要杀伤免疫，但现在化疗是免疫增敏，释放抗原。现在放疗跟免疫的作用，促进免疫作用的理论也不断在增加，远隔效应是一种理论。另外一种是低剂量放疗以后和抗原释放，局部微环境改善。这个是值得探索的。

6）免疫耐药确实是有些基因的，但免疫不像靶向治疗基因那么集中，用空间转录组、单细胞测序确实会看到比较多的是T细胞的耗竭，CT-8阳性细胞的耗竭往往预示着效果不太好。不是常规的ctDNA检测，需要用单细胞测序来进行分类，看跟STING通路有关的这些细胞。第二个，肿瘤细胞本身表型也会发生变化，可能跟表观也有一些关系，但目前仅在实验室的阶段，尚没有根据这个来做治疗。

病例三：一例肺癌病例分享

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

专家观点概要

1.复旦大学附属中山医院 张 勇教授：患者有三个成分，术前是腺癌和小细胞，术后是鳞癌，肯定是有异质性，因为术前的新辅助效果是好的，所以术后即使有鳞癌残留，还可以继续用原方案给术后的化免辅助治疗。第二个，虽然效果不是很好，可能跟肿瘤异质性、恶性程度低分化也有一定关系。术后出现肝转移，当时可能有两个肝转移，也属于寡转移。这时可能局部治疗也要早点上去，无论是放疗还是介入消融，可能提前使用局部治疗会有点好处。第三个，后续免疫耐药之后治疗就很难，能够做个再活检，看看出现转移的病理成分，甚至再做大PANNEL的基因检测或测一下PD-L1表达，可能会对以后的免疫耐药或者治疗的策略有一些帮助。

2.广州医科大学附属肿瘤医院 郑燕芳教授：

1）第一，这个病人是混合型病例，在初诊穿刺时是腺癌加小细胞癌。三个疗程新辅助之后手术病理报鳞状表型伴腺样分化，至少没有小细胞的成分。可能是因为小细胞成分对化疗比较敏感，三个疗程化疗联合免疫将小细胞成分几乎清除了，所以手术时看到的小细胞成分较少，但少不等于没有，术后阿托珠单抗维持不久就复发了。所以对于混合病理的人，复发时再次活检非常重要，确认肝脏复发时是小细胞成分增加还是非小成分增加。肝脏复发应再次活检验证，指导下一步治疗，同时伴局部消融。这样治疗可能对后续决策制定较有利。包括药物的选择，后面用白紫效果不好，以后选吉西他滨副作用大，效果也不太好。如果小细胞的成分多，可以考虑EP方案。临床上会看到一些混合病理的类型，治疗过程中，不同的混合病理比例会有所改变，每个病理类型可能对治疗的敏感性不一样。

2）第二，病人后续接受了多种治疗，后线治疗没有标准方案。但对于锶89治疗可能要谨慎，因为锶89主要针对骨病灶，锶89治疗对患者的骨髓损伤会非常大。用了锶89治疗后，病人的肝脏和纵隔还有病灶，再接受化疗的机会很低。因为用到锶89的同位素治疗后，骨病灶并不是主病灶，没必要着急用锶89同位素治疗，有可能减少后续再进行化疗的机会。其他的治疗方面我基本也是同意的。至于为什么急性肾衰，还要进一步分析。

3.广州医科大学附属肿瘤医院 徐 维教授：这个病例最早的分期是N3，因为对侧纵隔右侧20组的淋巴结疑似有转移，但我没看到气管镜的活检确认，还有术前的诱导治疗和术前PET-CT的确认。因为针对N3患者，指南中是潜在不可切除的。虽然经过诱导治疗，影像学能达到一定缓解，病人是不是手术优选的病人是有一定争论的。这个病人如果的确是对侧肺门纵隔淋巴结有转移，不属于潜在可切除病人，那病人术后短期内出现复发转移也符合局部晚期Ⅲ期不可切除病人的走势。特别在免疫时代诱导以后，根治性的手术能不能提升这部分病人的长期生存目前也有一定争议。

4.广州医科大学附属肿瘤医院 叶家才教授：患者晚期后做了TOMO的晚期肺部处理，是没问题的。但我有一个疑问，无论是Ⅲ期不可手术降为可手术，术后肺门、纵隔和淋巴结也有残留，为什么不补充术后的辅助性放疗呢？如果那时补充上，可能后面肺门淋巴结和纵隔淋巴结的转移几率更低。Ⅲ期无论是可手术还是不可手术的病人，同步放化疗或术后辅助放疗是非常重要的一个环节。另外转移之后的治疗方案，一出现后马上进行射频消融或大剂量SBRT，都有机会把单个的寡转移病灶消除掉，然后再配合全身治疗。

5.上海交通大学附属胸科医院 虞永峰教授：这个病人从2022年9月第一次手术到2024年10月死亡，历时两年，时间不算长。有一点是值得思考的，因为这个病人在手术前已经明确是Ⅲ期复合型的小细胞肺癌，是选择手术治疗还是选择同步或序贯放化疗的治疗模式。因为74岁的患者，开刀很快就复发肝脏转移，后面做了很多局部治疗，对疾病会有帮助，但改善很有限。所以在这种情况下，个人觉得复合型的Ⅲ期小细胞肺癌患者可能不是手术或新辅助的优势人选。

6.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）第一个，非常同意刚才广医外科主任的意见，病人在决定手术时是有一些先决条件的，不管病人还是家属强烈要求手术，至少应该要有基本的手术指征，就是对侧的淋巴结能不能排除转移？因为对侧有淋巴结，手术切不干净的。和病人讲清楚，是不太会做手术的，复合型小细胞肺不是不可以手术，但如果是对侧纵隔淋巴结有的，没有外科医生会把对侧淋巴结清扫的。所以手术前PET-CT已经看到IR和4R都有问题，至少应该做EBUS明确一下。如果不是，可以做手术，但还有一个条件。第二个条件是新辅助。新辅助做两个周期是不够的，要三个周期。我不太清楚当初外科大夫决定手术时怎么排除N3的，N3是不做手术的。

2）第二个，病理不一致很正常。因为这个病人术前是低分化癌，部分小细胞部分腺，低分化里面还会有鳞癌成分，只是穿刺部位比较少，然后用了化疗加免疫。对小细胞比较敏感，剩下点鳞癌的成分，这个很正常。

3）第三个，出现肝转移要穿刺确认成分，不知道成分不会盲目加一些治疗。到底是小细胞进展，还是鳞癌进展，还是腺癌进展。所以肝脏在做治疗前做穿刺很重要，只有穿刺清楚了哪个类型进展，针对哪个类型为主，要兼顾就广谱一点，紫衫类广谱一点，也是可以的。但还是希望能够类型确认清楚。

4）第四点，我比较同意郑艳芳教授的意见。锶89打上去容易，但病人的情况会不太好，这种放射性核素做完以后准备做其他治疗都不行。

5）第五个，肾衰的原因是在哪里？这个病人因为肾功能衰竭死亡，两种可能，一种免疫性肾炎，第二种，长期使用安罗替尼引起肾功能的损害，被大家忽略了。患者似乎是由毒性导致死亡，好像有点可惜。我们不太清楚为什么会因为肾功能衰竭，不是肿瘤的问题，存在着某种治疗带来的毒性。如果及早发现，比如尿蛋白几个+时，就停掉抗血管生成，也许病人不会那么早死掉。我觉得以上几方面需要考量清楚。