【精彩回顾】陆教授周二见MDT会议（2024年第41期）| 2024年12月03日

病例一 阿来替尼新辅助治疗ALK阳性NSCLC病例

● 病史资料

● 辅助检查

● 临床诊断

● 诊疗经过

● 病例小结

● 病史资料

● 辅助检查

● 临床诊断

● 诊疗经过

● 病例小结

● 病史资料

● 辅助检查

● 临床诊断

● 诊疗经过

● 病例小结

专家观点概要

1.首都医科大学附属北京胸科医院 周世杰教授：

1）在所有的新辅助治疗过程中都会面对疾病进展的风险，治疗过程中，对于ALK阳性病人的缩瘤效果或晚期病人的远期生存都很好的情况是比较少见的，如果ALK阳性的治疗过程中又进展了，说明疾病更加复杂。即使外科早期介入，这个病人也较难控制，所以现在还是按照常规治疗。如果病人需要接受新辅助的治疗，是一定会接受新辅助治疗的，有少数病人，但ALK还没有看到。其他在EGFR通路上新辅助治疗的病人确实少数会出现进展，但病人进展以后，并不一定就失去手术机会。

2）关于新辅助治疗以后，对于手术难度的影响。公认有两大方面的考量，一是在初治时，涉及重要的器官，对外科影响难度较大的，如肿瘤已经侵袭血管，无论是新辅助化疗还是新辅助靶向治疗，尽管局部粘连仍然很重，但如果肿瘤得到明显控制，对于一些严重的风险尤其是出血风险的可控性会更好，可以降低一些严重的术中风险。在游离过程中，无论化疗还是靶向治疗都会增加手术的难度，在某种程度做靶向治疗会粘连更重。我们更关心第一个方面的考虑，对于一些重要的组织器官，如果新辅助治疗以后，例如重要的血管控制很好，手术风险是降低的。

2.重庆医科大学附属第一医院 王 璞教授：

1）三个病例在新辅助治疗的时长都比较长，在我们的应用当中用得较短，一般一到两个周期，所以是不是要六个月时长有待商榷。时长增加可能是希望能更好缩瘤，达到可手术的治疗，但这里是有些风险的。ALK阳性用六个月左右一般很少耐药，可能出现进展的风险较小。

2）第二个，如果缩瘤缩得太好了，有一种情况，即最后一个病例基本上一个月以后，肿瘤就明显缩小了，手术定位就有些困难。如果用的时间足够长，病灶缩得太小再去手术，可能会对手术定位、切除部位等带来困扰，还有就是担心复发或进展的问题。对于ⅡB期患者，更长使用靶向治疗可能会错过手术机会。还有就是靶向效果太好了，手术切除部位的问题。

3）第三个，疗程是否六七个月更好？如果用一两个月就能够比较好地手术，原则是尽早开刀。因为术后本身还是需要像夹心饼干的继续联合靶向治疗。

4）另外疗效评价是很有价值的，通常临床用得较粗略，最常用的还是影像学的吸收和变化的过程。但在影像学，对有些高级别要求的患者，应该更多采用一些功能性的影像学，包括PET-CT看代谢活性。有时不光看形态大小、转移部位，部分患者可能出现更多的是代谢降低。另外一些辅助的，包括动态地观察血清癌谱，也有比较大的价值。因为在随访当中，有的癌谱明显下降，但随着疾病的发展，癌谱表现可能早于影像学，所以定期复查肺癌谱的指标是有意义的。关于肺癌甲基化在这方面有没有价值还需要探索。还有一个评价的方法，就是监测肿瘤循环细胞。如果有条件，在新辅助前后或手术前后都要有基线，用于肿瘤细胞的检测，再加上后续跟进和定期复查达到最小肿瘤病灶的评价方法，比如ctDNA方法。

3.上海交通大学附属胸科医院 艾星浩教授：

1）因为ALK融合患者的新辅助临床研究不易开展，所以可能目前针对这五个问题并没有非常多的循证医学证据，只能结合自己对于肿瘤的理解谈一谈初步的看法。这三个病例说明对于ALK融合的患者，如果能够做根治性手术，用新辅助靶向治疗是可行的方案，这三个病例可能最多只能说明这个结论。至于适用人群，基于目前形成一些证据，肯定只能优先考虑能够做根治性手术的患者。因为病例三是N3不可手术切除，但经过靶向治疗转化的患者，所以这部分病人是不是能够适合可能还存在一定争论。

2）新辅助靶向治疗的药物和时长，我同意王教授的观点，可能两个月左右的时间比较适合，因为新辅助靶向治疗必须评估靶向药物治疗的时长和外科手术风险的影响。因为这三例患者基本是周围性的，并没有非常明显的肺门或比较融合的淋巴结，包括肿块和淋巴结融合的情况，所以这三个病例从手术难度上不太会随靶向治疗时间的延长而增加。但如果其他肿块比较大，或跟淋巴结有融合的情况，甚至肺门比较巨大的淋巴结，可能时间用得越长，会增加手术的难度。

4.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）现在对于ALK阳性早中期病人的已知的证据，第一个，术后的辅助治疗基于ALINA研究已确定是一种标准治疗。第二个，小样本单臂的ALK单药的新辅助有比较高的pCR和MPR，和对EGFR的认识不一样。最近JCU的文章显示，三代EGFR单药没有达到研究终点，MPR没有达到15%。所以现在认为EGFR新辅助，如果用三代单药是不够的。New ADAURA是联合化疗或未来其他的一些治疗。基于这两点，如果在这些病人中开展新辅助，是不是比辅助效果好，这是较难回答的问题，所以目前没有随机对照研究。

2）现在基于FDA对于免疫治疗围手术期的最新考量就是要做新分析，围手术期的新辅助是不是比辅助好，新辅助贡献了多少生存？这对ALK克阳性的病人不好做。这三个病人最长的就是三十几个月，晚期转移性的肺癌吃药五年的PFS已经达到60%，所以早期这种研究非常难做，很难成为一种标准治疗。比如前面两个病人，外科直接开刀并没有难度。开刀以后，很难确定辅助治疗与新辅助的疗效差异，或比围手术期差，ALINA的PFS也很长。所以适合什么人群？我认为适合不能直接手术的病人，我更愿意的是像第三个病人为代表的潜在可切除的病人，如果可手术的病人，除非通过随机对照证明比辅助治疗好，只是单纯缩小没有太大价值，没有达到MPR是不行的。治疗药物方面，因为必须和辅助治疗比，所以阿来替尼是目前唯一的选择，因为围手术期后面也要加，所以是比较值得做的药物。阿来替尼会好一点，毒性也相对好一点。

3）治疗的时长方面，新辅助治疗的目的是为了提高手术切除率，然后间接提高MPR或PCR，是不是一定要达到影像学的CR，有可能存在一定风险。我认为影像学不能继续缩小，就应该开刀，可能没有太固定的时间，也许早一点更好。至于新辅助所谓的治疗标志物，更相信未来会选择包括ctDNA、MRD在内的生物标志物，而不太会选择临床标志物。

4）影像与病理方面，缓解率提高是为了外科全切除，而病理缓解预示着病人的生存，这两点是不一样的疗效。从病人真正获益来讲，一定是病理的缓解即MPR，这是已经证明的，影像缩小和病理缓解，在免疫治疗和靶向治疗并不完全一致。如果用三代EGFR缓解率很高，70%多，但MPR不到15%，这种差别太大了。所以可以新辅助缩小肿瘤，外科只要能开就可以，新辅助不一定要很长时间。

4）外科风险方面，我同意刚才外科主任的意见，两个方面的理解，一个本身肿瘤较晚期，用不用新辅助的风险是一样的。有可能缩得小一点，风险反而更小。我不认为用靶向治疗会增加太大手术的难度。总体来说，很难通过随机对照研究在广泛人群当中成为一种标准治疗，有一部分病人手术切了以后可能活得更好。但这个研究不如EGFR和免疫好做。

病例二 广泛期小细胞肺癌长生存病例

● 病史资料

● 辅助检查

● 临床诊断

● 诊疗经过

● 病例小结

专家观点概要

1.首都医科大学附属北京胸科医院 刘 喆教授：这个小细胞肺癌的病人基线时还是挺凶险的，患者有上叶之前的新生物阻塞，同时肺左肺动脉有受侵，纵隔淋巴结也有病变，还有肺外转移，包括可疑的肝转移和淋巴结转移，而且这个病人年龄大概75岁，年龄偏高。但整体治疗是非常获益于免疫的PD-L1阿替丽珠单抗联合CE方案的治疗，肺内影像基本达到PR状态。如果在患者获益时，如果有PET-CT的代谢显像检查，对整体肿瘤的缩小可能会印象更深刻。另外在患者一年以后给了非常好的气管镜复查，通过气管镜左上叶顶区，左上叶的整个病变退缩非常好，因为有时在新辅患者中，我们也会通过气管镜做动态的治疗前术前的评价，我们发现获得pCR的病人或者MPR的病人在镜下如果有可测量或可观察病灶的情况下，复查气管镜发现其实大部分患者退缩会非常好，这个是指术后病理证实完全MPR和pCR的这部分患者。这个病人恰恰是气管镜下左上叶顶区的新生物已经明显退缩了，支气管粘膜都已大致恢复到正常状态。另外患者也扛住新冠影响。虽然在用PD-L1治疗，但从整体的新冠恢复，包括整体的肺内间质影响，到后期都还不错。只是在一年半左右出现了一些副反应，包括内分泌紊乱、肝肾功能影响，这个也是很能理解的。如果在病人非常获益的情况下，特别是一年的PD-L1维持治疗情况下，对于75岁年龄偏大的患者，是不是维持治疗也可以做减法，维持治疗的频度和周期时长做一些顺延，比如临床上经常会推荐病人一个半月做一次治疗，也能减少往返医院的不便。

2.上海交通大学附属胸科医院 虞永峰教授：

1）患者诊断很明确，是广泛期小细胞肺癌。一般像这种病人，小细胞肺癌的维持治疗，个人观点是如果疾病没有进展，除了毒性不能耐受外，可能会一直维持治疗。

2）继发耐药以后的治疗策略，在维持免疫治疗的情况下，化疗已经停用六个月，如果再次进展，我会再挑战化疗原方案。如果局部进展，可以加入放疗，但更多的治疗策略还在于后线的治疗，包括换原来的化疗方案，也包括一些新的药物临床实验，包括BTH3 ADC药物，DAO3等新的治疗策略。

3）对于介入治疗的冷冻消融和粒子植入。目前个人观点更多的是减少瘤负荷，不推荐冷冻消融和粒子植入的介入治疗。

3.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）在PD-L1时代，小细胞肺癌大概有10%-15%的病人有比较长的生存，PFS超过两年。美国对这部分病人做过很多的研究，生物标志物主要可能是I型或Y型，和YAP通路有关，和你们做的二代测序的驱动基因是两件事情，需要用全外显子测序，不是靠做PANLE能分析出来的，但这种分型还需要前瞻性研究加以证明。在这种情况下，小细胞肺癌要维持多长时间是不确定的。

2）我们有病人参加一个国内的PD-L1临床试验，进展以后就按照标准出组了。出组以后再挑战，因为时间比较长，大概两年多。再挑战加了化疗，因为临床试验停了，也没办法用原来的药，再用阿托珠单抗。这个病人化疗几个疗程后，把化疗停掉以后又维持了差不多两年。所以耐药后再挑战肯定符合现在的规律。抗血管生成加不加的问题，中国很多医生喜欢加，但我不太喜欢加，因为没有太多的证据，可以放在后线，安罗放在后线用也没什么问题。Avastin加了以后可能会增加一些血栓事件，PFS延长，但OS没有延长。

3）耐药以后，这种病人有没有放疗或局部治疗的可能性是另外一回事，要看有没有症状。但广泛期小细胞肺癌，在免疫时代和以前不一样，在化疗时代做完后会对残存病灶做局部治疗，现在认为残存病灶做局部治疗没有太大意义，但病人如果有症状，加一点局部治疗是可以的，不过不用考虑这些治疗释放新抗原刺激免疫，小细胞肺癌激发的抗原够多了，再放出来也没用，刺激PD-1是不行的。除非将来再做一些新型的药物，要加一些佐剂才能来证明，美国今年在AACR报道过，美国几个医生有一些病人已经到了前列腺癌广泛骨转移，没有什么治疗手段了，把这二十几个病人弄到墨西哥，局部用射频方法以后，用PD-1加CTL4加CD47的，然后再加一种佐剂，都局部治疗，有高达30%多的CR，这是个很有趣的研究，我将来也想这么做。但现在PD-1用的时候加一点局部治疗来刺激免疫是不够的。