【精彩回顾】陆教授周二见MDT会议（2024年第40期）| 2024年11月26日

病例一：一例EGFR（+）长生存患者病例分享

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

●病例小结

●讨论

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

●病例小结

●讨论

专家观点概要

1.萍乡市人民医院 占志强教授：

1）第一个病例患者是L858R突变的T4N3M1老年病人。目前评估还是SD稍微增大的情况，关于是否要开展局部治疗，患者肿瘤的病灶范围整体偏广，所以局部治疗干预可能会往后放，因为一般是寡进展或寡残留或寡转移，会考虑局部治疗干预。当然L858R目前有不少一线治疗策略的改变，包括一些联合治疗的模式针对这类突变可能是个选择。

2）第二个病例没有看到病人手术的方式，不清楚是否做了完整的R0切除，因为判断病理pCR现在也是热点的问题。影像学上确实是新发的点状情况，转移的可能性或局部手术的可能性需要多学科讨论。

2.萍乡市人民医院 李丰章教授：这个病人始占位好像看到点状的强化。患者右肺上叶有非常巨大的肿块性病变，加上头部确实有点状强化，肯定会考虑寡转移的病灶。当然没有看到所有断层层面的情况下，左侧的中央沟区域可以看到明显的点状强化灶，所以根据病灶强化情况考虑转移性病变，其他层面情况不确定。从影像角度考虑脑部寡转移，肺部病灶从直接征象和间接征象也符合BCA的影像表现。通过治疗也是有效的过程，脑部影像和诊断也是相符的。

3.萍乡市人民医院 王 登教授：因为病人之前没做过相关的核磁进行对比，从患者影像和磁共振上明显的强化考虑，如果是新发的，转移的可能性大，但不好取病理，因为正好在中央沟，神经外科上是运动中枢，这么小的病灶做手术，病人一定会瘫，它不在中央沟表面，是中央沟的深部。从手术角度，穿刺取病理、开刀直接切除对病人的获益都不大，很可能会造成病人瘫痪。可以尝试其他方面明确是不是转移灶，比如脑脊液检测，看能不能找到肿瘤细胞，或通过磁共振波谱检查判断代谢率高不高。从这些方面佐证是不是转移性病灶。影像学上有明显的强化，考虑转移可能性比较大。还可以采取动态观察，每两到三个月复查一次核磁看进展情况。

4.萍乡市人民医院 罗锋珩教授：患者术前或做手术时应该评估了没有转移，因为病灶比较大，可能也会做头部，脑部应该是新发的。有这样的病史确实需要考虑转移，但治疗后续肯定是要观察，看病灶怎么转归。

5.萍乡市人民医院 沈湘波教授：第二个病例患者术前是N0M0，做了免疫加化疗的新辅助治疗，后面切下来是pCR，理论上效果很好，因为中间出现过免疫相关性肺炎，就没有维持。如果没有发生免疫肺炎，可能做完之后还会维持一下。因为没有维持，术后七个月就疑似出现脑转移。患者没有高危的情况，也许和18号外显子的错义突变有相关性。另外一个，即使达到病理pCR，应该也要有一定后续治疗。左上肺病变不一定是转移，有可能是多元发。目前如果认为有缓慢进展，可以考虑用局部治疗，或加上化疗。

6.萍乡市人民医院 章金强教授：第二个病例，患者做了四次治疗后选择手术。一般建议在两到三周期后介入手术治疗，我的经验上是做完两个或三个周期，病人有病灶的缩小，或影像学上的缩小后，会进行手术介入，后期再根据病人的情况是否要做免疫的后续治疗，或后续化疗。患者做的是叶切加气管成型，三个纵隔和三个肺外的都有，手术做到了R0切除。至于后期是否后续介入，按照病理pCR，可以以观察为主，但治疗过程出现免疫性肺炎，手术后应该申请多学科讨论，制定病人的个体化后续治疗。

7.岳阳市中心医院 文 芳教授：

1）第一个病例，没看到病灶增大的趋势，但按照一些突变阳性的广泛期病灶，如果治疗以后残存病灶小于四个，加用局部治疗对病人是有获益的，且治疗时机多半在最佳疗效时或病灶增长的情况下，这个病人如果进行锁骨上淋巴结局部放疗是可以的。

2）第二个病例，没有看到病人出现免疫相关性肺炎的分级，对于重启免疫治疗的建议不是特别好给予。病人如果是小于三级的肺炎，在评估以后可以考虑重启。后续选择可以选用PD-1单抗。另外对于病人的脑转移病灶，术前肯定做了充分评估，但我们不清楚术前的头部核磁是不是少了薄层。因为目前这个病灶不在脑实质内，且既往看到这种脑膜转移病灶大多不是单个病灶，有时是呈串珠样改变，需要做全脊髓的核磁协助诊断病灶。在充分明确转移病灶的情况下，可以考虑重启免疫，或加用局部治疗。

8.上海交通大学附属胸科医院 虞永峰教授：第一个病例是腺癌基因突变，因为是两肺转移，考虑缓慢进展的话，局部的淋巴结放疗价值不是很大。第一次也是淋巴结活检，有条件可再做颈部淋巴结活检明确基因状态。第二个病例，这个病人虽然pCR，也有发生脑部转移的风险，但根据影像，转移是存疑的。术前如果有脑部磁共振，应该仔细比对一下。我觉得可以再看一看，如果随访过程中，这个病灶水肿增大，局部治疗SBRT是很重要的，再结合全身治疗。

9.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）第一个病人，要看是不是符合寡进展。对于这种Ⅳ期病人，局部治疗原来有三个点，现在只有两个点了，因为美国NRG研究证明寡残留没有价值，所以只有寡进展。如果符合寡进展，局部淋巴结治疗有意义，否则局部没有意义。如果多个部位不符合寡进展，局部放疗没有任何意义，反而留着这个病灶做点活检更好。关键是要做活检确认为什么耐药，精准医疗的关键是耐药以后的活检，而不是把它弄掉，否则不知道是否有新的耐药机制。所以做个活检，如果符合寡进展，局部加点治疗，如果不符合寡进展，就改系统治疗。

2）第二个病人pCR，但由于出现免疫性肺炎停药了，然后开刀以后时间又比较长。脑部我高度怀疑是转移的，不过是寡转移，这个病人要做局部放疗。我认为这个病人局部放疗，免疫药最多再用一年，有点像改良的PACIFIC。但我同意文芳主任的意见，这个病人没有回答肺内免疫副反应是几阶的，如果是三级以下，是可以重启的，三级以上的重启是有风险的，需要严格评估。

3）第三个问题，pCR真的不需要辅助阶段了吗？Checkmate816的数据显示PCR好像还是不行，pCR不需要辅助是没有根据的，从来没有证明过pCR不需要，相反，Checkmate816跟Checkmate77T的比较当中看到仅做新辅助，还是有一部分PCR病人会复发，没有达到真正的治愈。

4）不确定MRD有没有价值，中国没有标准的MRD。中国的MRD，每个公司都不准的，我不相信这些。MRD可以作为研究参考，没有中国国家药监局或美国FDA认可的MRD检测方法，可以做临床实践，我不认为有价值。我也碰到过这种pCR病人在比较早的阶段就复发了。到底是什么原因，现在不是太清楚。在这部分病人再去做一些基因分析，有时候可能会有些目前免疫组化没有发现的残留，但光镜下就是pCR。

● 病史资料

● 辅助检查

● 临床诊断

● 诊疗经过

●病例小结

●讨论

    专家观点概要

1.河北医科大学第四医院 李月考教授：首先从影像分析，右肺中叶占位伴左侧耻骨的成骨性转移，影像诊断和分期在Ⅳ期。治疗中头颅出现了右颞部的寡转移，进行了放疗。放疗后损伤，在三个月之内有亚急性的炎性损伤，三个月后，一般考虑慢性的放射性脑病，对于坏死和进展的鉴别，通常核磁强化反映的是血脑屏障的破坏，放疗损伤同样可以导致血脑屏障破坏，单纯强化的价值是有限的。通常是包括病变大小的变化，病变的形态，是否有不规则性强化等鉴别进展和坏死。更好一点的是可以借鉴一些功能成像，临床常用弥散成像、波谱还有灌注。在弥散上，坏死的ADC相对高一些，肿瘤的残留或进展，一般ADC值会低一些。波谱上，残留或进展，一般胆碱峰会高一些。比较意义最大的还是灌注，进展一般是高灌注，坏死是低灌注状态，尤其是CBV方面。所谓的环形强化可能跟原发灶的病变特点有关，环形强化中间出现坏死或囊性变往往代表着病变，血供比较丰富，坏死多且明显。颅内的转移表现多样，可以是结节、囊性变环形的，甚至可以有水肿，可以没水肿。

2.河北医科大学第四医院 周志国教授：

1）对于一线新发无症状孤立脑转移瘤是否需要立即行SRS放射治疗，个人认为应该分几种情况。第一个先考虑治疗线数，首发出现孤立性脑转移还是经过药物治疗后，尤其是靶向治疗后出现转移。如果是首发同时伴有EGFR等基因突变的孤立性脑转移病灶，可以考虑先行全身靶向治疗，密切观察情况下判断SRS。如果以前用过靶向药出现了进展，应该是寡进展，考虑较早介入SRS。如果患者在脑核磁或一些影像诊断里只是孤立病灶，并没有出现典型的或周边水肿和外源性改变的情况下，患者一定程度上可以密切观察后选择SRS。但如果已有周边水肿表现和增殖较快的周边强化表现，个人建议应尽快考虑采取措施控制肿瘤进展。

2）放疗后的脑坏死和进展。在放疗临床经验中，一般出现脑坏死时都在放疗之后3个月、6个月到12个月，可能会达到高峰，和这个病人的时间点也能吻合。另一个脑坏死判断，除影像学外，其他时候如果无法分辨清晰，可能会采取经验性治疗，比如给予贝伐珠单抗，另一个是激素治疗。如果病人能得到快速缓解，后续复查肿瘤出现明显的影像学改变，一定程度上可判定为脑坏死。其他脑坏死的高发因素都出现在放疗高剂量的给予，同时合并靶向药物治疗的患者中，脑坏死的发生率是增高的。文献也有类似的支持证据。在靶向治疗中，如果相对分割比较大，出现了脑部的占位效应，就是脑坏死和脑进展。

3.河北医科大学第四医院 王玉栋教授：第一个，总体治疗效果是非常好的。患者在出现脑转移局部进展以后，颅外是缓解的状态，但血检仍可以检测到T790M，在颅外没有明确进展的情况下，可能这种检测另外单纯的TNM这样的突变。是不是还存在原来的突变，血检能否完整体现T790M突变、原有突变和KRAS伴随突等情况。患者应用阿美替尼后，没有看到颅内进展效果。单纯的脑转移，可能局部放疗是一方面，另外单纯的颅内转移和颅外的基因变化有可能也会存在问题。所以颅内的基因是不是存在T790M突变是不确定的，但总体通过局部SRS得到了控制，结果是不错的。患者如果后续再进展，还是应拿组织或血液检测互相印证。另外三代药物加量问题，现在的数据确实是不足的，尤其三代药耐药后，主要的耐药位点可能更多出现在旁路激活，甚至出现797S的情况。所以单纯加量，既往阿美、伏美和奥希的数据都不是特别的亮眼，加量并不是一个精选项。

4.岳阳市中心医院 付维东教授：影像界对于放疗后的脑肿瘤的影像学评估是个难点。传统的影像，磁共振平扫加增强很难鉴别肿瘤进展与放射性脑坏死。影像检查评估不全面的情况下，需结合临床。第一个要看时间节点，如果放疗结束几个月了，这时放射性脑坏死可能性不大。一般大概三个月内容易出现脑坏死。第二个要结合临床表现。如果头部相关的一些神经系统表现在好转，没有加重，更加倾向于是坏死而不是进展。再看其他部位，原发灶和转移灶都在好转，单独一个病灶在扩大，时间节点也符合放射性坏脑坏死的范围，考虑是坏死而不是进展。现在出现了多种功能检查，影像检查做全面，比较有希望凭影像判断的就是EWI和波谱，但环形变灶的实性成分可能较少，EWI图像质量不会很高，可能有时候判断会有难度。波谱可以反映代谢产物，如果乳酸峰增高，偏向脑坏死，如果NAA峰增高，或NAA峰降低，胆碱峰明显增高，更倾向是进展。更好的功能检查是灌注成像，其能够很好反映肿瘤新生血管的生成。近几年也出现了一些新的影像检测手段，但还没有广泛开展，比如有酰胺质子转移，有扩散峰度成像，目前只是发文章，大部分医院还没有开展。传统的还有PET-CT，看看代谢。

5.岳阳市中心医院 文 芳教授：

1）对于在颅内放疗区域的影像学异常，到底是进展还是坏死，最好的鉴别还是做手术治疗，手术术后病检才是金标准，但确实有些情况没办法做手术或家属不接受手术，可以用小剂量贝伐珠单抗，如这个病例用了3-5mg/kg的处理。如果是单纯的小剂量贝伐珠单抗可以使血管正常化，和大剂量使抗血管生成在机制上是有差别的。如果小剂量贝伐珠单抗可以使病灶得到明显缓解，考虑脑坏死的可能性更大。

2）患者初诊是在2021年，一线使用一代TKI药物，到现在像这样的病人，可能三代药物在一线使用会越来越多。在吃靶向药中间出现孤立性进展，可以在不换药的情况下进行积极的局部治疗介入。病人抽血做了T790M突变，改三代药我认为是没有问题的。同时可以看到做的不是NGS检测，抽血做比较完善的NGS检测可能病人当时会更有借鉴意义，因为可以同时看EGFR和KRAS的状态。对于新发的无症状孤立性脑转移，可能当时考虑到换药后想看疗效，所以没有积极介入。但我建议如果没有积极介入的情况下，可以考虑在一个月之后进行疗效评估，如果发现颅内控制不好，更早进行SRS介入可能会更好。

3）对于三代靶向药的加量治疗，现在确实有很多小样本的研究。但还不是现在规范的治疗策略。在有规范治疗策略选择的情况下，加量的治疗应该往后放，对于一些常规治疗手段不能得到很好的疗效，或患者不能够接受积极的，比如化疗等，又没有更好治疗方案选择的情况下，可以尝试加量治疗，但这不是首选。脑脊液NGS检测现在更多用于脑膜转移的病人，对于脑实质转移的病人，可能脑脊液NGS的借鉴意义可能不大，脑脊液的NGS检测和血检还是有一定的异质性。对于脑膜转移的病人，如果经济条件允许，我们建议脑脊液NGS检测和组织NGS全部都做，可能对后续治疗选择的指导意义会更大。

6.上海交通大学附属胸科医院 艾星浩教授：针对这五个问题，我大部分的观点和前面的专家团队是相似的。这个病例确实要重视局部治疗，特别是脑放疗对病人所带来的治疗获益。所以不管是问题二，还是对于鉴别的经验，我们也会给病人做一些功能成像的检查。脑放疗在这个病人的治疗获益上取得了非常大的作用。至于靶向药加量，局部进展之后，我们常规不太会采取靶向药物加量的治疗策略。我比较同意岳阳方面的意见。

7.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）第一个，到底是寡转移还是寡进展？这两个概念经常混淆，这是寡进展，而不是寡转移。寡转移一定要局部处理优先，因为这是根治的，寡进展是另外一回事。在讨论是寡进展的前提下，这个病人颅内出现进展，我非常同意岳阳方面的意见，这个病人SRS要早做。事实上，由于SRS晚做了，肿瘤发展大了，再做放疗容易产生脑坏死，越大的肿瘤如果给的剂量大，就越容易产生脑坏死，肿瘤较小时打，脑坏死概率会小很多。无症状脑转移治疗TKI观察的前提是非寡进展病人。所以这个病人应该早做SRS，好处就在于最快程度控制寡进展。最近柳叶刀主刊，美国做了关于寡进展的分析，局部治疗在肺癌当中是有价值的，所以寡进展要及早局部治疗。

2）第二个，加量的前提是什么？颅内局部加量有一个前提，如果是药代动力学耐药，加量有可能，如果是生物学耐药，加量是克服不了的。第二个条件是当没有药用时。第三个在颅内往往是脑膜转移的病人才加量，脑实质转移因为局部治疗，放疗、手术效果很好，不需要加量。所以这种加量策略是没有道理的。

3）脑坏死和颅内进展的鉴别确实比较困难。刚才岳阳中心院放射科主任讲得很好，现在从放射科角度确实有些新的鉴别技术，但鉴别只有开出来才知道，有时候新技术也很难鉴别。所以用点Avastin，这种短期的脱水是一种鉴别方法，重要的不是鉴别，而是预防产生脑坏死，预防产生脑坏死的前提是肿瘤不能太大，肿瘤越大，放射越容易产生脑坏死，所以颅内转移应该尽可能在寡进展时扼杀在摇篮里。我很同意要做放疗，因为SRS放疗的副反应很轻，不像做全颅放疗。SRS放疗对脑转移最管用，所以要用。脑脊液二代测序只在脑膜转移，脑实质转移的病人不应做二代测序，脑实质转移在影像学很容易定位的。

● 病史资料

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●讨论

专家观点概要

1.河北医科大学第四医院 王玉栋教授：

1）这个病人是驱动基因阳性EGFR的敏感突变，目前是可控状态，疗效较好。最后一次治疗加用了像FLAURA2研究的联合化疗治疗，疗效达到PR。目前获得了缓解，但肿瘤负荷较大，如果患者体力状况较好，建议患者继续用培美联合阿美的维持治疗。

2）驱动基因阳性的患者，现在有很好的TKI治疗，但持续的TKI治疗后都会面临靶向药耐药问题。因为压力选择，对药物敏感的细胞逐步下降，耐药细胞占据优势。现在三代药耐药后就没有更好的应对策略了。患者在三代药物获得一定缓解后自行停药。患者在没有达到耐药的情况下停药，定期监测看到患者肿瘤没有达到失控的情况下，持续让敏感的细胞又再次复活，达到一定的肿瘤负荷后再打，又获得缓解。患者前期的16个月，中间又加了一年，如果现在有6个月，就有超过30个月的PFS了。这种停药可以算到一线的PFS，因为治疗整体没有变化，最终能不能换来OS获益和停药时机可能还需要一些证据支持。当然药物假期更多在免疫治疗时代提及，但同样可以从这个病例获得启示，是不是靶向药过强导致耐药更早出现。

2.萍乡市人民医院 占志强教授：

1）第一个问题，我可能倾向于停化疗的治疗策略，因为目前联合治疗策略的证据相对较少，然后会优先考虑病人的生活状态。

2）第二个问题，什么样的情况下给予患者药物假期？我认为这个病人停了药还是在进展，所以如果影像学上能够看到明显的肿瘤负荷，靶向治疗药物的假期可行性可能偏小。

3.上海交通大学附属胸科医院 虞永峰教授：这个病例在一线埃克替尼后，T790M改变，3月份改成阿美替尼联合化疗。通常都是单用阿美替尼，也是在适应症里面的。因为FLAURA2是用在一线，所以当初选择的算是改良FLAURA2模式，选择一代耐药后三代续上加入，当初可能考虑两肺的转移很多，肿瘤负荷很大，希望能够给予更强烈的治疗，只要病人一般情况状态良好，采用这种模式也可以。如果按照FLAURA2模式，是四次的培美加铂，然后加阿美替尼，后续是培美加三代TKI维持，如果采取这种模式，后续培美再加阿美维持也可以。根据患者的自身的情况，如果患者在前期治疗当中毒性比较大，耐受性比较差，是不是可以把培美停掉，只保留阿美？要根据病人的自身情况判断。

4.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）第一个是AENEAS2研究，阿美替尼加化疗对阿美替尼的研究结果是阳性的，我们明年会在AACR报道，能够很好重复出FLAURA2的结果，所以联合肯定是获益的，但问题是哪些人需要联合，哪些人不需要联合？用单药三代TKI 30个月不进展的病人大概有30%，这部分是不需要联合的，单药就够了。问题是怎么找到这个人群？我们很快会启动相关研究，就是去化疗，因为FLAURA跟FLAURA2都获批了。我不太相信临床特征能够选择好病人，肿瘤脑转移、肿瘤负荷大等等都不是好的选择指标，我们会在ctDNA指导下找到这30%的人群。

2）同样的情况是药物假期。驱动基因阳性的病人是不是有类似的化疗假期，只是化疗不做，这也不错。如果吃TKI毒性不大，长期不进展，可以看作是慢性病。吴教授的研究中有10%的病人面临超进展，哪些人会超进展现在无法预测，有时候现在这个病人是进展，但还没到超进展。吴教授那批病人有10%脑部广泛进展，SRS不太好做时就麻烦了。如果单纯能做SRS的脑转移，风险较小，但如果出现广泛脑转移，要全颅放疗，生活质量等都会受到影响。所以目前的药物假期只用在研究，不作为临床实践，没有任何Ⅲ期研究证据证明肺癌当中存在药物假期。是不是延长OS也不知道，PFS如果一样，真做到药物假期，这部分病人生活质量肯定好的，但问题是有10%的超进展风险，现在没办法找到这10%。伦理委员会同意的情况下可以做药物假期的研究，但现在还不能作为临床实践，因为有风险。如果像这个病还好，就是胸腔里面转移，处理控制了，有一年药物假期是不错的，但如果失控了也麻烦。这些研究都不改变临床实践。