【精彩回顾】陆教授周二见MDT会议（2024年第36期）| 2024年10月29日

病例一：斯鲁利单抗应用于小细胞肺癌病例分享

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

●病例小结

1.ASTRUM-005研究中，斯鲁利单抗使用时间为2年，2年后继续使用是否会获益？目前已耐药。

2.此次PD治疗方案选择？放疗的介入？抗血管生成药物使用？

3.小细胞肺癌免疫耐药，药物可及性的后续方案？

专家观点概要

1.苏州大学附属第一医院 周秀敏教授：

1）患者是小细胞肺癌，PFS1加PFS2等于26个月，患者颅内病灶进展。病人目前使用的药物都非常规范，并且疗效也可以。小细胞肺癌使用PD-1联合化疗，使用时间超过两年，是非常好的效果，属于突破了临床研究的范畴。

2）如果明确是免疫耐药，应该可以更换，因为PD-1和PD-L1的临床起效虽然都是通过免疫治疗的途径，但仍有替代药物。患者如果继续进展，一般的小细胞肺癌进展通常都是快速进展，可以使用放疗或抗血管药物，目前安罗替尼是在小细胞上使用较多的抗血管生成药物，并且也有临床研究证实效果比较好，比较倾向二线以后特别是三线上的使用。

3）我也想了解小细胞肺癌免疫耐药的判断标准，或如果明确免疫耐药后的药物可及性，临床上我通常更换的二线或后线药物主要以化疗为主，因为小细胞肺癌在临床上二线以后的化疗药物可供选择的较多，只要患者的一般情况较好，还是比较推荐后续使用。局部治疗在病灶引起局部脏器的功能不全时会推荐使用。

2.苏州大学附属第一医院 李 畅教授：患者初诊就是广泛期的小细胞肺癌。从外科角度看应该是没有手术机会的。在两年多的时间里治疗效果非常好，只是最后出现颅内的转移灶。该患者外科介入的机会并不多，也未必能够给病人带来获益。主要是颅内转移灶，后面看有没有其他的局部治疗方法。

3.苏州大学附属第一医院 管小俊教授：这个病例是典型的泛化小细胞肺癌病例。目前是用的标准方案，免疫加化疗，然后继续维持免疫。如果病人继续PD，很多广泛期的小细胞肺癌的复发还是来源于肺部的，肺部如果有病灶，病人可以考虑加入放疗，之后考虑再延长免疫治疗。如果再进一步进展，后线再选择抗血管生成也是可行的方法。

4.苏州大学附属第一医院 李金利教授：患者在PFS1之后达到了PR甚至接近CR的结果，后面做了颅内的预防性放疗，给的剂量是25Gy 10次，也是按照指南来的。如果我们遇到这个病例，可能也会做脑预防性照射。但这个患者虽然做了脑预防性照射，但在间隔12个月之后，颅内再次出现PD。再次出现PD之后放疗还能不能介入？要看放疗的间隔时间，12个月之后建议做颅内的局部放疗。如果前面做了全脑的预防性治疗，后面建议采用立体定向放疗。假如前面没有做过全脑放疗，后面还是以全脑放疗为主。后续的内科治疗，Impower133比较优势的斯鲁利单抗对于小细胞肺癌的整体OS或PFS都比两个进口药物的效果更好。使用两年之后，后续如果出现了耐药，免疫是否可以更换药物再挑战，或者改换化疗药物，再继续沿用斯鲁利单抗，或许有一定的疗效。当然也有二线或三线抗血管生成药物的使用，比如三线的安罗替尼，都是后面可及的方案。

5.苏州大学附属第一医院 戴 慧教授：这个病例的影像学资料非常齐全。影像在小细胞肺癌的早期初诊诊断和随访过程对于疗效的评价作用都非常大。关于头颅磁共振的问题，因为颅内转移灶可能在早期非常小，常规扫描间隔是超过1厘米，常规用的增强磁共振可以做轴位的增强、冠状位以及齿状位的增强，但由于间隔的问题不能很早发现小于1厘米的病灶。所以建议针对肺癌的脑转移排查，磁共振最好能做三维扫描，可以加到1.5倍或2倍的造影剂，通过三维重建的方式会更早发现迷你病灶，不会造成漏诊，影响评估的准确性。

6.苏州大学附属第一医院 詹升华教授：这个病例穿刺活检通过免疫组化确诊小细胞肺癌。小细胞肺癌起源于神经内分泌细胞，是高度侵袭性的，所以肯定要做免疫组化。但穿刺活检不一定能够代表肿瘤的全貌，小细胞肺癌可能有特别大的异质性，现在研究的分子分型就有好几种。所以除了精准诊断之外，可能还要寻找一些好的分子亚型或生物标志物，非小细胞肺癌要求做PD-L1检测，但小细胞肺癌在指南上没有要求做PD-L1检测，因为里面都是肿瘤细胞，坏死较多，阳性率较低，所以PD-L1检测并没有推荐在小细胞肺癌上使用，但PD-L1检测只是其中一个方面，PD-1治疗可能不需要PD-L1检测。但这个病人如果用药是有效的，出现免疫耐药，可以二次活检做分子检测，看有没有合并腺癌或其他亚型的小细胞癌的特征，可能会提供一些治疗方案。比如转移灶也可以穿刺确认是不是和原发灶一样，也可以做基因检测。因为很多小细胞肺癌合并有腺癌的成分，还有一些大细胞癌的成分，都可以从病理方面看有没有好的生物标志物，然后选择好的靶向或免疫药物。

7.南昌大学第一附属医院 陈淑云教授：

1）我比较赞同苏州的意见，现在的复发主要以肺上和颅内的PD为主，比较局限，病灶不是特别多，我倾向于局部放疗干预。如果病人的体力情况好，可以考虑再加全身治疗。

2）关于第二点，我们做ASTRUM-005研究，其中我有患者达到CR以后，因为不良反应终止了免疫治疗，但这两个患者跟另外三个在用药的患者在同期随访中都是持续的CR状态。所以两年以后根据患者的情况可以停用的，再延长更长的时间，甚至五年以上有没有必要，从经济学的角度或从药物不良反应的角度可以去停用。我现在两年以上的病例，还是倾向于患者先停药观察。

3）第三个，我倾向于做放疗。患者CT显示病灶在靠近肺血管的区域，咯血风险如何评估是需要注意的。建议患者再做气管镜看一下，因为左主有点受压，因为没有给薄层的图，但给到的层面左主似乎还是狭窄一些，恰好又在隆突下的淋巴结，气道的情况要定期复查，避免出现大气道的问题。

8.南昌大学第一附属医院 罗 辉教授：

1）这个病人首程给了六个周期的EC联合斯鲁利单抗，指南推荐四个疗程，实际工作中有时候可能会考虑打五个或六个，或四个疗程后给一些单药化疗，再做维持治疗，特别是对那些持续有效又没能达到CR的病例。出发点是希望初次治疗更彻底，或担心免疫治疗无效的情况。我也想请教陆教授，在实际工作中调整治疗方案是否正确。另外，这个病人首先出现颅内进展，八个多月后再出现肺部进展，是不是免疫治疗对脑部控制要差一些？病人是单纯的颅内进展，距离前次治疗已经超过了一年。按指南是认为这个病人用EC方案的效果是非常好的。脑部进展用替莫唑胺效果会不会更好，替莫唑胺的入脑能力会不会让患者更加受益？

2）关于提出的三个问题。免疫治疗两年后是否继续使用？对于广泛期的小细胞肺癌患者，如果疗效好、药物的可及性好、耐受性好、依从性好，可以让病人适当地继续使用，比如延长至三年，或适当延长间隔时间。对于广泛期的小细胞肺癌患者，一种方案能够持续两年的情况是不多见的，更多面对的问题是免疫治疗进展后采用免疫联合治疗能不能让患者继续从免疫治疗中获益。第二个讨论点，进展后可以考虑介入放疗。一方面，放疗可以减轻患者的症状，如咳嗽、咯血、支气管阻塞等。另外，放疗可能起到免疫增敏的作用，但放疗必须联合全身治疗，并且要和患者家属充分的沟通。安罗替尼在小细胞肺癌里的疗效是确定的，可以单独或联合使用。第三个问题，关于免疫耐药的后续治疗。病人后续治疗很多方案都没有用，IP、紫杉醇等化疗方案，还有替莫唑胺联合化疗或免疫再挑战，抗血管生成药物还有一些新的放疗药物都可以考虑，也可以入临床研究。但患者的预后可能已经不太乐观，可能要加强支持治疗，可能有助于改善患者的生活质量，改善患者的PS评分，也可以改善患者的预后。

9.上海交通大学附属胸科医院 虞永峰教授：

1）患者斯鲁利单抗用了两年。目前一线的广泛小细胞肺癌化疗加免疫提高的生存并不多，CASPIAN研究也好，Impower133也好，也就提高2个月的OS，斯鲁利单抗的ASTRUM-005也就从13个月提高15个月，提高2个月的OS，这种情况下，其实病人能用多久就能用多久。如果临床上没有进展，我建议一直用。

2）第二个问题就是介入，病人诊断进展是确定的，脑部进展，胸部也进展，所以肯定是耐药了。因为做过全脑放疗，所以局部做SBRT介入是可以的。关键问题是病人后线该怎么办？广泛小细胞肺癌一线治疗敏感，但维持时间也就这么长，所以后线治疗，按照标准可以给CPT11、伊立替康。但应该选择更多的后线的治疗方案，包括现在做的B7H3的ADC药物，DLL3的T细胞衔接器等药物，已经看到了部分的疗效。所以这个病人后线有条件可以积极加入这些临床研究，对病人后线是有帮助的。

10.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）MDT不要背指南，这个病人现在的问题是肌酸激酶高到了3000多，大家都没谈到。肌酸激酶有没有临床意义，是不是有免疫性的心肌炎？我们不知道，所以斯鲁利单抗用了两年，是不是安全还是一个问题。这已经没有获益了，没有获益就结束了。因为脑转移，肺内也转移。个人认为弄清楚肌酸激酶增高是有一定的价值，不然心肌炎来了，那就不能治疗了。

2）第二，个人认为这个病人再次说明要与时俱进，广泛期小细胞肺癌预防性脑照射有没有意义？原来认为有意，现在连局限期都有可能不做，这个病人很快还是颅内的进展。现在颅内也进展，肺内也进展，我不认为放疗有价值，除非有明确的症状。现在肺内放疗没有价值，颅内现在有好几个，颅内不可能再做全颅放疗，所以我认为不能背指南。这个病人我认为放疗没有价值，这个病人现在就考虑透脑性能稍微好一点的二线化疗，一个是替莫唑胺，一个是CPT11，这两个都是有脑胶质瘤适应症的药物，所以透脑性能很好。我个人喜欢CPT11，但要测UGTIA1的酶，替莫唑胺确实也是一种选择。安罗替尼放在后面，因为不能把牌全打光，等到这两个化疗都没效了，可能安罗替尼是一种选择。

3）小细胞肺癌一线免疫治疗耐药以后，标准的治疗没有改变，虽然出了很多新的治疗手段，B7H3等，但并没有在随机对照研究当中证明比现在的二线标准化疗拓扑替康更好。这个临床实验在做，未来可以讲很多，但目前病人仍然应该推荐二线化疗，而不应该做胸部放疗，没有价值。除非这个病人胸部产生了很明显的症状，因为这种放疗并不改善生存，只是改善生活质量或改善症状。如果没有明显症状，就不要放疗，打化疗就能全身有作用了。

4）小细胞肺癌的生物标志物没有意义。做研究是另外一回事，临床实践没有一个小细胞肺癌的生物标志物告诉我能够选择什么药物，没有任何价值，除非未来能指导临床。

病例二：小细胞肺癌诊治一例

● 病史资料

● 辅助检查

● 临床诊断

● 诊疗经过

    专家观点概要

1.阜阳市人民医院 刘 斌教授：这个病人在治疗过程当中第一次出现了放射性肺炎。在第二第三次出现的免疫相关性肺炎，通过相应治疗也好转，但病人肺部确实非常容易出现治疗药物相关的损伤。病人可能也有一定的免疫学基础或其他情况存在，尤其是第一次出现免疫相关性肺炎后，病人再次出现第二次的免疫相关性肺损伤，对于患者形成了一定的打击，也可能和最后序贯有一次比较重的肺部感染有一定关联。这次肺部感染虽然血培养发现是人葡萄球菌，但影像上是不是由感染葡萄球菌所导致的肺炎，还是需要进一步考虑。针对局限期小细胞肺癌的治疗当中，同步放化疗是比较推荐的方案，但临床实践中，相当一部分患者可能不愿意使用，或不愿意同步使用化疗。

2.阜阳市人民医院 张 伟教授：局限期小细胞肺癌放疗的加入，现在指南推荐前两个疗程加入，常规的同步放化疗在第二个疗程做好化疗时加入。免疫时代，从目前的临床数据看，免疫联合放疗可能不良反应会相对增加，但总体还是安全可控的，但放疗和免疫联合的介入时机还没有很确切的证据证明。患者前四个疗程采用化疗联合免疫治疗的效果确实好，四个疗程以后采用局部放疗，治疗总体非常规范。患者现在已经达到了两年的PFS，总体治疗效果很好。

3.阜阳市人民医院 周 静教授：我们小细胞肺癌手术较少，而且也都是术中通过病理证实是细胞肺癌。外科的原则是术后淋巴结阴性，就做化疗，如果是淋巴结阳性，就做同步放化。

4.南昌大学第一附属医院 陈淑云教授：

1）这个病人治疗过程中出现了一些并发症。这种肺癌病人并发症比较多，而且肺部的并发症感染或免疫性肺炎比较多。斯鲁利单抗当时也做了局限性的方案，现在还在入组，我前期录了四个病人，病人的病灶都不大，但这几个病人做完以后全都出现放射性肺炎，后面情况都不太好，因为这个方案第二周期同步介入放疗。小细胞肺癌在打免疫时同步介入放疗，放射性肺炎的发生风险或后期免疫性肺炎的发生风险性要高一些。放疗领域的专家和我们建议尽量不要同步做，在放疗结束后一个月后再介入免疫，可能他放射性肺炎或免疫肺炎的发生风险会降低。这个方面陆教授能不能再提供一些经验。无论小细胞局限期，还是按照PACIFIC研究做放疗后上免疫，什么时候介入免疫对患者更有益？

2）第二，类似病例我已经碰到过几例了。因为这个病人放疗做完是2月26日，4月份加免疫，七八月份时出现免疫相关性肺炎。我不太赞成在免疫两年以后再继续用，我有几个病人在第三年时放疗以后出现免疫性肺炎。这两个病人我通过穿刺确诊，也是激素以后有效，这叫作放射回忆性肺炎，可能会在放疗结束以后很晚的时间出现免疫。如果不使用免疫，可能不会出现，但用了以后，放疗结束可能在很晚以后出现。所以延长使用的获益和并发症，还有经济效益之间怎么平衡？对于放疗以后，特别是长时间的免疫治疗的病人，可能放疗以后我不会上免疫，甚至在一开始局限期都未必会加免疫。

5.上海交通大学附属胸科医院 艾星浩教授：

1）首先如果单纯从局限期小细胞肺癌看，我同意阜阳方面的意见，胸部放疗应该要尽早介入，基本都建议在第二个疗程。如果第一个疗程没办法做同步，那一般第二个疗程都要尽早加入放疗，才能够为病人带来更好的疗效。

2）至于免疫治疗，目前因为局限期小细胞肺癌，基于临床研究，免疫治疗的加入是在放疗结束之后1到42天，就是1到42天之内完成随机化，所以肯定是尽早使用免疫治疗会更好，但还要基于同步放化疗之后的评估，病人没有明确的治疗毒性，就可以及时开始免疫治疗。

6.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）这个病人有几个问题。第一个，局限期小细胞肺癌的放疗应该在三个周期里面完成。放疗科医生都应该记得这篇很经典的文章，放疗如果放在后面做，价值就会差很多。

2）第二个，我同意南大陈主任的意见，和免疫一起做时，虽然免疫药停掉了，但前面用后面也用，研究显示引起间质性肺炎的概率会大大提高。非小细胞肺癌中，PACIFIC和PACIFIC2，后者就没有证明把免疫和放疗在一起可以获益。引用Phase2的CCRT都不可信的，放在一起用会引起很多的间质性肺炎。当然这个病人是真实世界的病人，刚才汇报病人不愿意放疗，但最后又做放疗了，所以病人会变的。但医生心里要很清楚，初诊时如果瘤体比较大，按照临床研究模式是先用化疗把它缩小，再做同步放化疗，结束以后做免疫治疗的维持。局限期小细胞肺癌免疫时代是同步放化疗以后，免疫的巩固维持治疗，这是一个新的标准。前面三个疗程以内主要以化疗为主。如果一开始做同步放化疗，两个周期以后用免疫，若瘤体比较大，用化疗把它缩小以后同步放化疗，然后再用免疫。所以不太建议免疫放在放疗前，会带来很多不可预测的毒副反应，特别是间质性肺炎，这点是比较明确的，否则就会碰到很多的间质性肺炎。当年非小细胞肺癌PACIFIC和PACIFIC2是能说明问题的，PACIFIC做出阳性，PACIFIC2就做不出阳性。所以大家一定要掌握这个结论，同步放化疗以后用免疫维持治疗成为局限期小细胞肺癌的标准治疗。至于免疫以后加不加东西，新的免疫是不是好，双抗是不是比单抗好，这是以后的事，现在度伐利尤单抗确定了这样一个标准。

病例三：两例脑转移SCLC病例分享

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

●病例小结

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

●病例小结

专家观点概要

1.阜阳市人民医院 刘 斌教授：两个病例都是严格按照方案执行，病人达到非常好的疗效，尤其患者有颅内多发转移。免疫治疗针对颅内负荷比较小，虽然都有颅转，这两个病人可能都没有颅内相应的症状，负荷也比较小，但不知道是否和颅内转移部位有没有什么关联？两个病人的颅内病灶都出现了CR并进行了长程维持，确实是非常好的疗效，并且患者的副作用也比较低。针对是否可以停药，尤其是GCP当中肯定还是序贯应用，现在比较热的是MRD是否能指导停药，需要动态观察，而不是选取某个截面的情况评估。

2.阜阳市人民医院 乔阿龙教授：小细胞癌的CT表现有几个特点，第一个，小病灶大转移，有时甚至肺里面找不到原发病灶还是多发转移。第二个就是侵袭性比较强，容易造成比较大的团块。还容易全身转移，小细胞癌会沿着淋巴管道蔓延，肺外容易多发转移，尤其是颅内转移。

3.阜阳市人民医院 江 庆教授：对于广泛期小细胞肺癌在没有像放疗这种常规治疗的加入下，仅靠化疗联合免疫治疗，PFS已经达到四年多，在临床上非常少见。根据指南，免疫维持治疗都建议两年左右停药，这个患者能达到四年的PFS，是不是和这两个患者长程的维持应用斯鲁利单抗有关系？根据目前的大数据，如果这两个患者在两年的时候就停药了，还会不会有持续获益？

4.苏州大学附属第一医院 周秀敏教授：两个病例都非常经典，采用的治疗模式也非常规范，治疗效果也非常好。PD-1联合化疗的一线方案让患者的PFS和OS刷新了国际上的一些纪录，无论是度伐利尤单抗，还是阿替利珠单抗所代表的小细胞肺癌用和不用的PFS和OS差距应该非常小。这种免疫联合化疗在国际上的数据，斯鲁利单抗联合化疗的数据应该远远超过国际上的数据报道。我们主要想学习这两个病例为何能取得这么令人惊艳的效果？

5.上海交通大学附属胸科医院 虞永峰教授：两例患者都是长生存，对免疫治疗效果特别好，达到CR，脑部病灶也CR，这两例病例并不常见，在我的临床工作当中这种病人并不多。免疫治疗效果这么好，可能和免疫微环境有关，如果标本在的话，可以留一些做相关研究，看看机制层面为什么对免疫治疗效果这么好。

6.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）第一点，这个研究有研究在做，不是一般的医院能够做的。这个小细胞肺癌有一类是以前称为炎症型的，这个部分病人比例并不高，能够从免疫加化疗当中长期获益的，他们现在用单细胞测序技术做分析。当然因为常规没办法在医院做这个，未来还需要更简洁的方法来挑出这类患者。

2）第二，一个很有趣的现象就是小细胞肺癌脑转移，真的要马上做放疗吗？好像这两个病人告诉我们，无症状脑转移可以不需要做放疗。因为原来小细胞肺癌一定要做放疗的，至少也要做预防性的，这两个人开始就有脑转移，但他们不做放疗效果也挺好。按照方案，无症状的小细胞脑转移现在可以不做放疗，所以理论上预防性脑照射在广泛期小细胞肺癌更是很大的问题。大家今天说两项研究有争议，其实第二项研究是否定第一项研究的，因为第一项研究的时候没有常规的脑部核磁共振，所以做出了差异，现在脑核磁共振就不这么做了。在MR可以监测的时代，甚至很大一部分病人局限期小细胞肺癌都不做预防性脑照射了。

3）第三个问题确实比较难以回答，两年以后要不要停药？因为各有利弊。我们看到在非小细胞肺癌当中，两个比较大的样本都做过几万个病人的匹配性研究，发现似乎如果能够达到CR的病人，好像可能不太需要，但在早期达到病理完全缓解的病人，在Checkmate816当中这部分病人在三年以后的曲线是往下跌的。所以病理的完全缓解都面临着一定的风险，现在这种临床的完全缓解到底可信不可信。刚才有专家说要用MRD指导，但MRD可信吗？MRD确定标准了吗？没有，所以我们现在不知道。所以临床当中允许做一次性的，一次出现免疫反应。如果出现了免疫反应，治疗过两年的病人以后不太建议再挑战了。如果没有出现，是可以这么用的，对小细胞肺癌来讲，倾向于长期用。我也有很多病人长期用还是获益的，当然这没有随机对照的研究结果。