【精彩回顾】陆教授周二见MDT会议（2024年第30期）| 2024年09月03日

病例一：HER2 exon20ins诊疗病例分享

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

1.兼顾患者移植肾保护，后线可考虑选择方案？

2.患者如ADC治疗失败，是否可尝试免疫检查点抑制剂？

专家观点概要

1.浙江大学医学院附属邵逸夫医院 寿佳威教授：

1）这个病例就算没有20外显子插入突变，能不能加免疫治疗也是一个很难的问题。病人控制很好的状态下用免疫治疗是否可以？一些文献数据显示把免疫抑制剂他克莫司这类药物控制到较低的浓度，如果后面没有方案尝试的时候，是可以尝试免疫治疗的。

2）第二个，关于TKI和ADC。这类病人用TKI或ADC药物哪个更好，比如TKI耐药后用ADC更好，还是用ADC药物之后，再尝试HER-2 TKI治疗更好？目前还没有这些数据报道。

3）第三个问题，HER2 20外显子插入的病人算驱动基因阳性吗？目前看应该算，这些驱动基因阳性的病人能不能从免疫里面获益，像RET融合的病人用化疗联合免疫没什么获益。

2.广东省中医院 何春霞教授：器官移植类的病人我们接触较少，在一些会议上有了解一些肝移植的患者。如果确实没药可用，现在也用到了四线，如果能把肾功能控制好，可以尝试用PD-1的免疫检查点抑制剂。而且之前没有用基础的化疗，对肾功能影响较小的培美、紫杉醇是可以尝试的。HER2阳性还不算非小细胞肺癌指南中的驱动基因阳性，标准治疗应该还是双铂加上免疫治疗。如果能保证肾功能稳定，可以尝试一些化疗或免疫检查点抑制剂。

3.上海交通大学附属胸科医院 艾星浩教授：这个病人确实比较特殊，特殊的地方在于病人有肾移植病史。整个治疗过程做得非常到位，除了监测肿瘤的情况，也监测了病人长期使用的他克莫司和抗肿瘤药物之间的相互作用，这是值得非常学习的。这个病人因为病史中并没有提供PD-L1的表达水平，所以使用免疫治疗没有依据。前面也谈到EGFR 20插和HER2 20插，虽然在做一些小分子靶向药，但目前这些药物是不可及的现状。而且患者因为有肾移植病史，也不可能参加临床研究，所以后续治疗可以尝试化疗。紫杉类药物主要是通过肝脏代谢，所以病人肾功能指标正常的情况下可以在这类病人当中尝试，不过不一定要足剂量，可以给病人80%的剂量。病人是不是要联合铂类，还得根据病人的情况，我不太确定这个病人有没有条件联合铂类药物，包括免疫治疗。肾移植患者也可以尝试免疫治疗，如果病人PD-L1高表达，我会选择紫杉加PD-1的抑制剂。

4.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）第一个，我对移植后的患者没什么经验。胸科医院很少有移植后的病人，所以我也是来学习的。

2）第二个，HER2突变的病人免疫治疗效果不太好，所以PD-1在这部分病人当中的价值是存疑的。现在一线的标准治疗要么是化疗，要么是将来的HER2-ADC。这个病人用德曲妥珠单抗效果很好，但最终耐药，应该回到化疗。在化疗里面培美曲塞主要是肾脏代谢的，所以用的时候要小心，其他的一些化疗药物反而可能是安全的。从个人角度这个病人我不太敢尝试含铂方案，所以我就有两种。一种是非铂方案，我们用了比较多也容易停的是GM方案，吉西他滨和长春瑞滨，第一天第八天给，相对容易调整，紫杉醇加吉西他滨的毒性较大。也可以做单药，包括多西他赛单药，相对是安全的。

3）第二种情况，进展用什么药？这种病人用Trop2-ADC怎么样，现在是T-DXd，法国在今年的ASCO报道过一个研究，在不同靶点的ADC当中有大概30%的缓解率。所以这个病人与其继续用HER2再加安罗，我可能更愿意尝试Dato-DXd或Trop2-ADC，当然现在是超适应症在使用，但有可能有效果。

4）总体来说，我不太喜欢用免疫PD-1治疗，有几个理由，一是HER2对PD-1效果不好，第二个，在用免疫抑制药的时候用PD-1到底有多少效果都是存疑的，就怕副反应很大，效果不好。所以我宁可用单纯的化疗，如果不行，再来尝试一些新型ADC。

病例二：一例HER2突变晚期NSCLC病例分享

● 病史资料

● 辅助检查

● 临床诊断

● 诊疗经过

●病例小结

    专家观点概要

1.厦门弘爱医院 王 静教授：

1）EGFR 20插入和HER2 20插入从大的方面来说是同源的，都属于20位点的突变。这两个位点突变细节上有些不同，EGFR突变目前发现的已经有一百多种不同的亚型，20插入突变也有二三十种不同的类型。HER2 20插入在整个肺癌发生率当中在0.5%到3%之间，对于这类病人建议做NGS检测，可能对具体亚型有更好的分型。另外这个突变类型发生率不高，而且针对这个靶点的研究也是近几年才热起来的，所以靶向药物的选择未来需要更多的临床研究支持。

2）对于这个病人临床耐药的缘由，可能对于相对敏感的靶点突变，这部分病人也会有一部分原发耐药。原发耐药的原因有很多，第一种可能是因为背景基因比较复杂，另外耐药位点可能还有一些没有发现的细节原因。这个病人可能是背景基因比较复杂的原因。

3）另外一点，针对HER2的20插入或20突变的未来研究发现，目前对于HER2还是归成是驱动基因野生型的肺癌治疗。对于Ⅳ期的HER2突变，一线治疗目前还是化免或化疗加上抗血管生的治疗方案。

4）根据前面陆教授的介绍，可能针对病人的一线选择是化疗加上抗血管生成治疗。后线可能选择ADC类药物或TKI治疗。随着ADC药物的深入研究，还有临床病例越来越多，未来一线的选择可能是ADC单药，或ADC药物联合其他药物使用。

2.广东省中医院 何春霞教授：

1）HER2基因特别是在非小细胞肺癌里面的研究不多，其实可以参考乳腺癌。因为乳腺癌最开始就是HER2，乳腺癌开始从单靶，然后再进入到双靶，说明这个位点的突变比较复杂，而且亚型特别多，所以容易出现耐药，有时候甚至双靶一起用。非小细胞肺癌毕竟研究不多，所以也难以回答如何精准靶向治疗，可能还是要根据具体的NGS，选择匹配亚型的药物。

2）第二个问题，针对HER2突变，用药的顺序也是不一样的，因为HER2在非小细胞肺癌里面属于驱动基因阴性的，可以用抗血管加化疗，或PD-1加双铂方案化疗。现在还是一线，没办法超指南先用ADC药，但后续随着对这个靶点更多研究，现有证据更加多的情况下，也可能提到一线，或联合靶向甚至联合免疫联合化疗一起用。后续一些可能组合还是要根据后续的一些大型研究才能确定。在真实世界可以多做一些尝试。

3.上海交通大学附属胸科医院 虞永峰教授：

1）第一个，关于HER2 20插入的不同的亚型，我们也仔细研究过，现在不管是HER2-ADC药物还是HER2 TKI药物，要求是功能性突变。我们研究了一下，主要集中在20和19，大概22个目前最常见的突变亚型，可以做个参考。

2）另一个问题，我也一直在思考对HER2突变的非鳞非小细胞肺癌的未来。我认为今后有可能在一线治疗当中选择HER2的ADC药物，加上一个免疫药物作为新的组合，试图挑战目前化疗联合免疫的标准治疗。

4.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）第一个，我觉得董永医生讲得很对，HER2 20外显子插入突变的类型大概有四十多种，其中差不多有一半对TKI敏感，另一半是不敏感的。这个具体的记不住，所以我们现在要求打报告的时候里面要写插入位点，然后去查。我记得这个位点好像是敏感的，但很不幸的是没有效果。所以患者的耐药机制可能的解释是有RB和p53，从EGFR当中看到存在RB和p53往往会影响效果。

2）关于组合我做了一些探索，我在做1811研究。除了单药外，把ADC和吡咯替尼连用后，毒性大了，被迫将吡咯替尼减到很少的量。所以联用两个上市药要小心，我们联用下来毒性不行，然后我们也做了用恒瑞HER2-ADC加PD-L1阿得贝利单抗，做下来好像安全性没问题。但似乎HER2-ADC加上PD-L1效果好像提高有限，但如果HER2过真或过表达加一点PD-1效果不错。现在后线的数据在PFS上应该是能够赢化疗的，所以未来一线一定是ADC，ADC加PD-1能不能提高PFS还不清楚。可能TKI是后线，因为现在走得比较快，好比较好的两个TKI是拜尔的跟BI的，这两个PFS似乎比不过8201，当然没有头对头研究。未来一定是ADC然后才是小分子药物，然后再回到化疗，加不加贝伐这些都不重要。

病例三：一例晚期肺癌病例分享

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

●病例小结

专家观点概要

1.浙江大学医学院附属邵逸夫医院 寿佳威教授：这个病人在发现HER2异常之前，

经历了长时间的化疗免疫，HER220外插入，确实可能不会有免疫获益。这个病人是外显子17的异常，不是20外插入，17外显子的突变和HER2驱动有没有一定的关系。这个病人大部分的效果来自化疗和贝伐加免疫，这个位点的驱动基因和免疫效果好之间不太一致。前面认为20外显子插入的患者是驱动基因阳性的，免疫获益会比较差。这个病人从一线到后面免疫的效果还是很好的。第一段PFS和第二段PFS都很长，这会不会和17外显子突变有关系。第二个，病人有没有做HER2免疫组化？HER2是不是表达很高，可能也能从ADC获益。

2.厦门弘爱医院 王 静教授：我和寿教授有一样的疑问，这个病人ERBB2的阳性到底是20插入，还是其他的扩增或者过表达，基因检测的具体情况怎么样。从前面几年的治疗可以看到一线二线的治疗，甚至三线的切换治疗都是化疗联合抗血管生成联合免疫的四药方案中获益的，但具体是哪个药物带来的临床获益目前可能无法确定。目前的指南对于驱动基因野生型的晚期非小细胞肺癌一线是含铂双药，加上化疗，或加上免疫治疗。二三线以后的治疗可能对于铂类的三药或四药联合要谨慎选择，要根据病人的PS评分情况，还有相关的副反应的选择。另外，这个病人非常切合目前的精准诊断和精准治疗，所以后续再次进展，做了基因检测，查出来是ERBB2阳性的结果。针对这个结果选择了ADC药物，根据DESTINY临床研究，对于肺癌ERBB2突变的患者，可能ADC药物德曲妥珠单抗是首选治疗。

3.上海交通大学附属胸科医院 艾星浩教授：

1）大家一直都在谈论患者的HER2突变位点，实际上从DESTINY-Lung入组的病人来看，是入组了比较少的HER2外显子的激活突变的，所以实际上德曲妥珠单抗最后获批适应症里是指HER2有激活突变的非小细胞肺癌患者都可以入。患者是17外显子的激活突变，从使用德曲妥珠单抗的疗效数据看，HER2的V636591应该属于激活突变。

2）从病人的治疗经过来看，确实很难判断免疫治疗对病人长生存的贡献。个人觉得患者应该是化疗比较敏感的肿瘤，所以导致如此长的生存，而且同时可能抗血管生成在长生存中也有比较大的贡献。德曲妥珠单抗目前是唯一一款在HER2激活突变的病人当中有适应症的药物，肯定不会去纠结是用维迪西妥还是德曲妥珠单抗了。

3）至于患者后续的治疗，因为现在TKI的治疗是不可及的，也没有国内上市的TKI药物，所以病人后线可能还得切换到化疗。

4.上海交通大学附属胸科医院 虞永峰教授：HER2 ADC药物的选择目前还是比较有限的，这里提到了德曲妥珠单抗和维迪西妥。恒瑞应该很快会有获批，可能这方面会有更多选择。至于ADC药物耐药后的后续治疗，其实在前面一个病例已经部分回答了，这部分患者后续治疗可能会得到一部分TKI药物的疗效支持。另外，也可以选择一些联合治疗方法，当然传统的化疗也是可以放在后线治疗。

5.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）第一个，ADC和小分子药物以及PD-1不一样，同样HER2 ADC，不同的ADC完全不一样。因为ADC除了靶点以外，还取决于它的抗体、linker和细胞毒素，同样是HER2 ADC，维迪西妥单药是不会有效的，这点是确定的，它的联合可能会有一点效果，所以它不会取得单药的肺癌适应症。荣昌也不准备做单药的肺癌应症了。HER2 ADC之间真的是不一样的，小分子药物可能三代EGFR TKI之间有很多可以借鉴，ADC是不可借鉴的，每个药都有自己的临床试验。我举个例子，同样是Trop2 ADC，Dato-DXd和戈沙妥珠单抗已经显示了不一样的疗效，所以每个ADC都是独特的。

2）第二个，这个病人后续ADC耐药联合的问题。TKI联合ADC要小心，至少我做过跟吡咯替尼联合，它的安全性有问题。但单药的HER2 ADC，寿主任和我们一起做的拜耳的，里面有一个队列是ADC失败的，我们也在做，他们在探索，包括BI都在探索。我相信未来HER2 ADC在这个人群当中，在ADC失败以后，选择性的HER2 TKI会有效果，但是吡咯替尼在这个当中的效果并不见得好，所以吡咯替尼也没有准备做肺癌的适应症。所以现在大概失败以后还得回到化疗，这个病人的特点是对化疗非常敏感，免疫是不是有效不好确定，但有一点要小心，这个病人不断尝试了在后线联合铂类，如果继续的话，病人的肾功就麻烦了，所以后线尽可能用少的药，不要用太多的联合药，就能知道哪个药有效，并且更安全。