【精彩回顾】陆教授周二见MDT会议（2024年第32期）| 2024年9月24日

病例一：靶放联合应用病例分享

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

●讨论

专家观点概要

1.中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院 傅志超教授：

1）两个病例都是驱动基因阳性的患者，靶向治疗过程中出现进展，再行局部放疗的病人。临床上也关注到靶向和放疗的安全性。第一个病例，54Gy做了8次，每次3Gy的局部照射后，出现了一级的放射性肺损伤，经过一段时间自动被吸收了。在临床实践过程中，安全性方面第一肯定要区分TKI的类型，比如EGFR和ALK阳性的患者在临床上确实有寡残留或寡进展的病人进行放疗，ALK阳性的副作用可能会比EGFR的更高，特别是肺的副作用，第二要看放疗的部位，这个是肺门型的，病灶比较小，所以安全性还是可以的，周围型的放疗安全性应该也可以。如果肿瘤负荷很大，联合的时候放射性肺损伤会有叠加效应，在治疗过程中还是要关注的。

2）从放疗角度看，靶向药只是诱发放射性肺炎的一个因素，其实还有很多因素，通过放疗技术把控能够尽量避免比较高级的毒副反应，比如单次放疗剂量的选择，另外放疗部位的体积以及低剂量的照射剂量。比如通过评估V5或V20的低剂量放射损伤，只要在控制的安全范围内是可以接受的。第一个病人做了立体定向放疗，20 Gy一次。肺部的病灶也可以做高剂量的照射，一般可以选择5 Gy到10 Gy，然后给5次到10次，只要等效生物剂量大于75或100。单次剂量越高，低剂量的照射反而越小，可能对于放射性损伤还会更好一点，不能只是按标准的2Gy到3Gy，20次左右，有时候低剂量照射更多，副反应反而更大。

2.中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院 陈 曦授：这两个病例主要是比较经典的EGFR TKI治疗病人，这些病人在治疗过程中和局部治疗的联合应用在内科也比较常做。这两个病人选择的局部治疗时机，包括缓慢进展、单个病灶进展，

会考虑局部加放疗。脑部一般会在TPI治疗基础上选择合适的时机考虑脑部放疗，但总体上放疗时间节点的选择应该和山东省肿瘤院一样。患者放疗联合用药的毒副反应总体上还是可以的，现在放疗技术还是非常精准的，在肺部放射性炎症的控制上总体安全性还是不错的，目前放射性肺炎的发生概率以及处理的缓解程度相对是比较安全的。

3.蚌埠医科大学第一附属医院 沈圆兵教授：第一份病例取得了很好的靶向治疗效果。患者气管镜的结果显示是逐步增大的一个淋巴结，如果单纯做气管镜，淋巴结应该得到阳性的结果。后面局部放疗加EGFR TKI以后，也确实取得了很好的结果。所以那个淋巴结应该是阳性的。放疗病人更多倾向于一种局部复发、局部进展以及残存病灶。从第二个病例上也反映了对于局部骨转移的放疗，包括脑转移射波刀的放疗确实出现很好的效果。对靶向联合放疗是不是会增加不良反应，目前治疗以后，单纯的靶向和放疗并没有增加不良反应。放疗的不良反应还是和单纯的肺部情况有关，因为靶向过以后，引起间质性肺炎的病人比例比较低，所以单纯的放疗和靶向联合的不良反应并没有相应增加。对残存病灶或寡进展的一些病灶，我们也基本是联合放疗。当然放疗剂量的问题还要根据患者的基本情况，包括肺部是不是有各种间质性肺炎等，调整相应的放疗剂量，以减少不良反应。

4.蚌埠医科大学第一附属医院 王俊斌教授：这个病例是EGFR敏感的晚期患者，治疗是靶放联合。对于EGFR敏感突变的患者，标准治疗是TKI药物治疗。目前联合用药方面更多的是探索联合治疗模式，常用联合化疗放疗，这两个病例是联合放疗。在联合治疗方面会增加疗效，但也会增加AE，对放疗安全性要保持关注。考虑安全性具体要怎么选择？基于两点，第一个是患者的具体情况，本身就有肺疾病，如慢阻肺的情况，放疗会增加一些风险。其次在根据药的特性进行选择，像三代TKI奥希替尼的发病率相对阿美替尼高一些，联合治疗方面都会增加不良风险。

5.上海交通大学附属胸科医院 虞永峰教授：EGFR TKI药物和放疗，尤其是做胸部放疗的时候，根据循证医学证据和个人的临床经验，如果做胸部病灶放疗，TKI通常会停用，这时发生肺部间质性改变的风险很高。对于TKI联合其他部位，比如脑部放疗，我跟我们的放疗医生也有过深入的沟通，以他们的临床经验，不管是全脑放疗还是立体定向放疗，鼓励这部分患者在放疗期间停用TKI药物停用。因为我们也看到过类似颅部的神经属性症状有加重的表现，而且脑部放疗或局部姑息的治疗，通常时间也比较短，立体定向放疗也就一周之内，全脑也就两周不到的时间，暂时停用TKI不会对病人的长期治疗产生更多的不良影响。

6.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：第一个问题，我们讨论TKI联合的安全性问题，无非是担心间质性肺炎和放射性肺炎，肺间质改变是一个特有的毒性，其他部位的转移当然没什么太大的问题。第一个，一定要做联合吗？第二个，这些毒副反应涉及安全性，和放疗的V20剂量有关系。V20本身很大，可能就容易产生间质性肺炎，所以不能简单地讲病人能不能做，如果很小，照射野很小，像第一个病人照射野并不大，这个没有问题。但如果V20已经20了，那可能有问题了。总体来说，为什么国外探索胸部TKI加放疗做得比较少，就是因为他们做过一些探索，没法拿出一个标准，个别可以这么做。但为什么拿不出来？因为界限比较难以确定。跟具体用药都是有关的，我不认为阿美绝对安全。这个涉及产生间质性肺炎的机理，除了照射野照射剂量强以外，还和每个人生物学的内在有关。我们和很多国内外学者早年也做过，和生物学背景是有关的。所以我的逻辑是随着放射生物学的改变以后，如果放疗采用大分割的就会相对安全，采用标准的肯定跟V20有关，而具体的TKI药物实际上并不太重要。不良反应现在讲的都是一些临床因素，患有COPD等当然容易产生间质性肺病。在第一代TKI时，日本就发表过相关的研究，容易产生间质改变。但更重要的是临床因素不能预测病人的生物学特性，碰到一个产生比较严重的间质性肺炎的患者是非常麻烦的。因为病人本来不加倒没事，放在一起用反而就带来问题。如果大分割，哪怕TKI停几天，做完再吃药，一点问题都没有。所以我认为这个探索将会非常艰难，和肿瘤大小、照射野大小、照射剂量、给药方法都有一定的关系。临床当中用是可以讨论，但如果不能回答背后的生物学特征，我们仍然无法挑出真正的高危人群。在生物学上，我们找不到这样的高危人群，或者现有的方法，不管从基因多态性，还是从DNA层面都难以明确回答，现在给的数据都是回顾性的，没有前瞻性Ⅲ期来证明。

● 病史资料

● 辅助检查

● 临床诊断

● 诊疗经过

●病例小结

●讨论

    专家观点概要

1.山东省肿瘤医院 王 越教授：一个是疗效方面，在治疗的6周、14周时看到原发肿瘤，包括双侧的胸水，还有颅脑的转移灶都呈现明显的退缩，从影像上评估疗效PR。第二方面对于脑转移的问题，给出的几个层面只是看到髓直交界区有强化的结节，诊断为脑转移，但脑膜没有看到明显的增厚以及异常强化，所以从给出的层面看是没有明确的脑膜转移。对于脑膜转移，从磁共振看有两个序列较重要，一个是加水的，一般脑转移会在加水序列上，脑周区有线状的高信号改变，同时增强以后可以看到脑膜区有强化，这两点证据往往提示为脑膜的转移，但对于比较隐秘性的脑膜转移判断就困难一些。

2.山东省肿瘤医院 高永生教授：这个病例都是分子精准诊断下的精准个体化的治疗，也代表了目前大部分的治疗方向。病理上一个是形态学，形态学是重要的诊断基础。很多晚期的靠穿刺活检明确病理，明确类型和组织学分析。目前对于指南的要求，组织学类型和分期的报告，像诊断腺癌，要区分分化程度，类型与组织学的分子改变是有关的。有时影像也能看这种分子改变，主要是看组织学类型，像高分化单基因突变要大于低分化型的。如果出现了高分化腺癌，基因若为阴性，要考虑重新穿刺活检，或组织穿刺不够，要重新复检。所以组织学位类型与分子特征是相关的，穿刺活检一定要告知是组织学级别。患者做了穿刺，结果是转移性腺癌。免疫组化是鉴别诊断重要工具。现在CK7是阳性，腺癌的重要靶标TTF-1和NapsinA是阳性，能支持是转移性的肺腺癌，但从组织学级别上，应该是转移性的低分化腺癌。诊断没问题。病人做了Pannel，显示了19外显子缺失，其他基因没有突变。检测方法有很多，有时候要进行复合性的检测，使用PCR和NGS。进展之后建议重新穿刺病理，明确组织学类型，因为TKI耐药之后有组织学类型的转化，也有旁路激活和下游通路的激活。这时看组织学类型转化，或有没有旁路激活，旁路激活最常见的是MET扩增，指南上也建议做MET蛋白的表达。所以如果三代TKI耐药后，建议还是进行组织学的穿刺活检，看类型以及有没有合适靶点。

3.山东省肿瘤医院 唐晓勇教授：

1）第一个是诊断方面，患者一开始是Ⅳ期，呼吸衰竭也很重。做了DNA检测，发现基因突变，然后做了TKI治疗。患者一开始有皮下黑斑包括血小板的减少，同时有血凝异常等。从诊断角度讲，初诊患者的穿刺活检肯定要做。另外，因为血小板等的减少，可能要考虑是不是存在半侧的DAC情况。

2）第二个在治疗方面，TKI的治疗一线联合化疗。虽然FLAURA的研究，化疗也是CSCO指南的三级推荐，PFS得到了明显延长，但OS没有更充分的证据。所以临床选择时，虽然有一些临床证据，但也不是所有的患者都会这样用，患者如果有脑转移等情况可能选择联合得更多一点。患者如果用TKI已经非常有效了，不太建议再联合化疗。

3）第三个是患者在后期出现了神经系统的症状。从治疗有效性看，后期做了很多检查排除脑转移，如果考虑脑部转移，因为脑脊液里也有蛋白，可能有一些损伤的，这种损伤是肿瘤进展引起还是其他原因，除了单倍的核磁共振强化外，可以做双倍的强化去鉴别。因为有一些患者脑转移也是经过双倍强化发现的，脑积液检查虽然做了两次，但脑积液检查的阳性率并不高，这个患者应该还是有问题的。还有一个需要考虑的点就是如果大量的坏死，会不会相当于抗原或者半抗原，介导激起的免疫反应。如果能初步排除免疫性相关的原因，最单的办法就是加量，毕竟颅外是非常好的PR状态。

4.山东省肿瘤医院 朱 慧教授：第一，这个患者因为有20%左右的脑膜转移，通过影像或脑脊液是查得到的，只是有症状的诊断。患者可能要做全体核磁看有没有其他转移。另外患者初始的症状是因为肿瘤转移引起的血小板减少，还是合并症引起的症状，要进行鉴别，如果是肿瘤引起，就可以大胆进行治疗。

5.蚌埠医科大学第一附属医院 周 蕾教授：患者是晚期的腺癌，初诊时影像学发现了异常，结果没有做胸部穿刺，做了胸水测试，里面有恶性肿细胞，考虑肺腺癌。病理诊断的金标准是组织活检，但现在也并不都依赖组织活检。当胸水中查到了肺腺癌细胞，也是能确诊的。接着因为骨髓异常，做了骨髓穿刺，组织活检证实是转移性腺癌，患者的免疫组化是支持肺腺癌转移的，TTF-1和NapsinA都是阳性。现在是腺癌，低分化时多个形态都提示愈后不良，而且容易肠型多发转移。患者在报骨髓穿刺时并没有提到类型，但图里面有少许的腺样结构。有腺样结构时一般是二级，但有些区域似乎是微乳头结构。微乳头一旦出现就提示容易多发转移，愈后不良。所以在病理报告时，即使有5%成分的微乳头成分都要提出来，因为会导致愈后不良。患者脑脊液检查有两次都没有查到肿瘤细胞，但结合影像学资料和临床表现，个人认为两次都没有找到肿瘤细胞可能是假阴性，脑转移是存在的。后来治疗过后CT显示PR，脑部的占位在缩小，但后期为什么神经系统的症状会如此严重？从病理角度，是不是转移导致的，或是不是药物导致的神经损害，可能要结合临床分析。

6.蚌埠医科大学第一附属医院 王俊斌教授：

1）第一个，这个病人出现吞咽困难，发音障碍。病人初治时就是广泛转移的，肿瘤负荷特别大，会不会转移瘤侵犯了相应神经，导致发音障碍。

2）第二个，后续抗肿瘤如何调整？病人初治时状态较差，对于晚期的病人，治疗目标可能就不是治愈，一方面是抗肿瘤，另一方面可能更多的是提高患者的生活质量。这个病人可能对化疗耐受性等方面不太好。患者已经做了几个疗程的三代TKI联合化疗，后期如果有效，可单药TKI继续维持。如果后续进展，需要再次活检和分子检测明确TKI耐药机制，寻找下一个治疗手段。

7.上海交通大学附属胸科医院 艾星浩教授：我觉得部队医院做了非常好的鉴别，个人觉得这个病人还是要考虑治疗毒性。目前靶向药继续吃，然后做一些神经康复的辅助治疗，同时密切随访。

8.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：第一个，是有脑膜转移，还是药物引起的问题。病例少了一个脑脊液当中的基因检测，如果脑脊液当中没有看到肿瘤细胞，但看到基因变化，而且这个概率蛮高的，那就可以认为是假阴性是脑膜转移；如果在脑积液当中有那么多症状仍然是阴性的，EGFR是没有的，这个病人我就更多认为是药物相关的神经系统疾病。我碰到过这样的病例，所以刚才我就问在用什么治疗，那时可能要停TKI看症状会不会好。我在苏州会诊的病人当年就是这样，我让停一下TKI，那时刚发生症状。这个患者发生的时间比较长，神经系统到底是不是还能可逆恢复？我们那时刚发生，停了两天，病人就恢复了，更证明有可能是药物相关的。如果脑脊液还存在，就去做基因检测。如果有，就更像是脑膜转移，就加高剂量；但如果是药物相关的，越加高剂量，症状越严重。

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

●病例小结

●讨论

专家观点概要

1.山东省肿瘤医院 高永生教授：患者做了血检的基因检测，但组织是基因检测的金标准。患者血检发现20插突变，是比较罕见的位点，占比较低。患者EGFR突变没用舒沃替尼，用了阿美替尼，它的TKI基因检测位点覆盖率70%~80%，所以用这种三代TKI对部分人有效的，当然现在推荐的是舒沃替尼。如果进展后，建议用穿刺组织进行大Pannel检测，看是不是有合并其他的基因突变。

2.山东省肿瘤医院 唐晓勇教授：20外显子插入突变有很多亚型，有一些用常规pCR的方法可能做不出来，有些突变亚型是对TKI敏感的。如果是S768I突变，可能会选择靶向治疗，比如阿法替尼的治疗，从一些小样本数据看，与三代药物比，阿法替尼有它的优势，所以指南也是推荐S768I突变首选靶向治疗，这个患者靶向治疗的最终获益是非常明显的。如果靶向治疗耐药以后，后续可以借鉴Impower010或Orient-31模式。如果状态好，也可以选择四药联合治疗，当然也可以结合患者PD-1的表达水平。目前TKI突变的患者，后线选择化疗加免疫联合治疗的获益并不明显。舒沃替尼目前指南对20插入批准的是后线治疗，但今年也看到CSCO的专家共识，针对20插，如果患者体质差，不能耐受化疗或免疫等治疗，这种情况也可以选择舒沃替尼作为一线治疗，有效率能到70%左右。

3.中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院 张 妍教授：患者既往选用了化疗同时连用TKI，在现实当中，20ins的人群总体的预后与野生型相似。总体的一线选择上更加倾向化疗联合贝伐，同时也看到了目前针对20ins的像舒沃替尼的临床研究数据，都表现出非常好的客观缓解，PFS也有很长的获益。目前在临床上更倾向于一线选择化疗加贝伐，二线选择舒沃替尼，三代其他TKI的加量可作为后续可能选项之一。

4.中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院 陈 曦教授：这个病人比较遗憾的是在一线二线化疗方案的选择上，可能一线选择奈达铂的循证医学依据可能不足。第二个，贝伐只用胸腔的灌注，在静脉治疗上没有用化疗加贝伐方案，个人觉得有点遗憾。二线换成多西他赛加阿美，虽然目前没有循证医学依据，但可能在20插的靶向药和舒沃替尼可及性差一点的情况下，临床很多时候还是会在没有更多数据支持的情况下这样选择。患者阿美加贝伐维持都看到了疗效。所以这个病例一个没有更早将贝伐用在全身治疗，第二个就是三代TKI是否选择阿美替尼，加化疗或加贝伐，在20插的病人中能够展示一定的疗效。

5.上海交通大学附属胸科医院 虞永峰教授：针对最后一个问题，谈一下自己的观点。关于EGFR 20插入阳性的晚期非小细胞肺癌患者，现在一线治疗的循证证据是有的，PAPILLON研究当中用埃万妥单抗，它是EGFR和MET的双抗，联合化疗，对照单纯化疗的头对头Ⅲ期临床研究。在这组研究当中可以看到化疗联合埃万妥单抗是比较优秀的方案，在美国已经获批了，在中国目前没有获批，所以今后可能在一线治疗方案当中会有更多的选择，因为在美国已经获批了。另外后线治疗中，对20插入已经获批的药物是舒沃替尼，是有适应症的，在后续的治疗当中可以选择。至于三代的包括阿美替尼、伏美替尼为代表的加量用法，在一些小样本的临床研究当中可以看到对20插入患者有一定的疗效，后续选择当中可以作为一种替换的治疗手段。

6.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：这个病人我同意山东病理科医生的意见。这个突变是很特别的S768I突变，早年就证明这个突变单药的首选是阿法替尼，美国FDA批的。所以这个病人单药的阿法替尼二线，从结构生物学理解EGFR这个位点的二代药物，PFS大概能够在10个月到12个月，不用这么复杂。所以山东病理科的意见，我觉得非常对。这个靶点不是舒沃替尼覆盖的20ins靶点，这是20ins里的突变位点，跟我们讲得不太一样。我们早年就知道这个对TKI敏感，特别对二代TKI敏感，所以这个病人一线就是单药阿法替尼，中国和美国都批了。三代药物对这个靶点并不太敏感，敏感的是二代药物，这点很清楚。至于三代加量和这个都没有关系，这个病人用二代TKI才是最合适的。

至于要讨论的题目和病人S768I是不同的，你要讨论的题目是适合舒沃替尼的这部分病人在未来到底一线是等舒沃替尼，现在都是二线，但有数据了，将来会批，将来批的也不是化疗，美国批了，中国等着批的是化疗加埃万妥单抗，还有就是舒沃替尼。这两个到底哪个将来在一线更好，没有头对头的比较，在明年两个都是首选，没有单纯化疗，也没有抗血管生成的地位。