2024年10月22日由医者纵横多学科平台承办的“陆教授周二见MDT会议”如期举行。会议借助医者纵横在上海、天津、海南和广州联动同步直播举行，特邀嘉宾分别是主会场的上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授团队（艾星浩教授、虞永峰教授），分会场的天津医科大学第二医院 王海涛教授团队（王丽丽教授、徐国萍教授、梁 锐教授、侯定坤教授），海南省肿瘤医院 蒙 燕教授团队（黃 珏教授、罗云秀教授），广东医科大学附属医院 陈华林教授团队（罗怡平教授、谭 志教授）。
病例一：一例难治性NSCLC病例
本病例由天津医科大学第二医院 王丽丽教授分享，具体诊疗过程如下：
● 病史资料
患者，男性，53岁，主因“双侧视物模糊1周余”于2019.02.11首次就诊。
既往史：既往体健，无高血压、糖尿病、冠心病等病史；无肝炎、结核等遗传病病史。
个人史：生于原籍，吸烟40余年，30支/天；饮酒40余年，饮烈性酒200g/d；否认药物、食物过敏史。
家族史：家族中无高血压、糖尿病、恶性肿瘤等家族遗传病史。
● 辅助检查
2019.02.11因“双眼视物模糊”就诊于当地医院眼科，眼底镜检查示：左眼脉络膜肿物性质待定——转移性？双眼黄斑局灶性色素上皮损坏——颅内转移病变？
PET-CT示：1、左肺上叶占位，考虑肺癌伴双肺多发转移，左侧胸腔少量积液；2、纵隔（10L）肿大淋巴结，不除外转移；3、左侧肾上腺结节、左侧髋臼（耻骨部）、左侧眼球后壁增厚、回肠结节状糖代谢进行性增高灶（2个），以上病灶不除外转移。
血常规、凝血常规、肝肾功能均未见明显异常。
生化指标：LDH：380U/L↑；D-Dimer 2587ng/ml↑。
肿瘤标记物：CEA：105ng/mL↑；CA199：572ng/mL↑。
尿便常规、血筛4项正常；心电图正常。
病理：（左肺肿物）低分化腺癌。
免疫组化：TTF-1（+），CK5/6（-），P40（-），Syn（-），Ki-67（60%+）。
FISH检测：HER-2基因扩增（+）。
NGS检测：ERBB2 exon 20 insertion（A775_G776insYVMA）；CDKN2A/8 loss；MTAP loss。
●临床诊断
左肺癌。
病理：低分化腺癌。
分期：cT4N3M1c，IVB期。
分子分型：HER2 20 ins。
PS评分：2分。
双肺多发转移、淋巴结转移、骨转移、左侧眼球后壁转移、回肠结节转移。
●诊疗经过
晚期一线治疗
坚决拒绝化疗；阿法替尼靶向治疗；左眼脉络膜肿物伽马刀治疗；疗效评估：PD。
1个月后肿瘤标记物较前继续升高，左眼球症状缓解不明显。
晚期二线治疗
2019.04.02吡咯替尼靶向治疗。肿瘤标记物下降期间未行影像学检查。
晚期二线治疗耐药
第二次NGS：KRAS exon3 c.212A>G p.Y71C 突变丰度0.13%。
晚期三线治疗
2019.07.20 安罗替尼+派姆单抗。
疗效评价：PD？
2019.10 PET-CT：1.左肺上叶MT治疗中，癌灶较前增大，糖代谢增高，2.左侧肾上腺结节较前缩小，糖代谢较前减低；3.纵隔内左肺动脉旁淋巴结转移；4.左眼框肿物治疗后改变，糖代谢较前减低；5.纵隔内多发肿大淋巴结较前增大，糖代谢较前增高。
疗效评价：假进展？
穿刺结果未见肿瘤细胞。
ctDNA检测：PR，基因水平未见特殊突变。
疗效评估：PR。
PFS3：14m。
ERBB2非移码插入突变 c.2313_2324 dup。
JAK2无义突变。
四线治疗
三线治疗失败，2020.09.25 PD1+TDM-1 160MG 地舒单抗120mg。
拒绝放疗。
疗效评估：PD。
2021.01PET-CT 与2020-9-21PET/CT比较如下：
1.“左肺癌”治疗后，左肺上叶尖后段肿块，阻塞性肺不张，FDG摄取增高，肿块体积较前稍大，病灶主体FDG摄取较前相仿，考虑肿瘤活性存在可能，请结合临床随诊复查.2.左肺门（10L）、纵隔气管隆突下（7）、气管前间隙（4L、4R、2R、2L）、最上纵隔气管前及旁、左侧锁骨上、血管前（3A）、主动脉弓旁（6）、主动脉弓下（5）、左内乳血管区、左侧心膈角区多发增大淋巴结，FDG摄取不同程度增高，其中最上纵隔气管前淋巴结较前增大（直径约12mm），FDG摄取较前增高，余较前缩小，FDG摄取减低。升结肠系膜区淋巴结较前缩小，FDG摄取减低，考虑治疗后好转可能，请结合临床随诊复查.3.左侧胸膜多发结节，大部较前稍变小，FDG摄取减低，局部FDG摄取较前稍高，请结合临床随诊；左侧少量胸水，心包少量积液 胸10椎体病灶范围较前稍大，FDG摄取较前稍高，考虑较前稍进展可能，随诊.4.左肾上腺结节较前增大，FDG摄取较前增高，考虑较前进展可能。
五线治疗
抗ERBB2再次失败，TDM1输注后IV度骨髓抑制。
2021.01.25仑伐替尼+PD1单抗+地舒单抗。
2021.09-2021.11因疫情于当地医院继续治疗。
疗效评估：PR。
患者自2021.07月后肿瘤标记物较前上升，CEA维持在100-200ng/ml，CA199维持在1200-1600ng/ml左右，但是患者无明显不适主诉，影像学检查基本稳定——持续用药。
六线治疗：DS8201 200mg q21d IVD输注（首次输注时间：2022.05.10）。
2022.05.10第一次输注，6.7、7.5、8.2、9.2、9.28、11.29分别输注DS8201靶向治疗，疾病控制可；
2022.12.23感染新型冠状病毒肺炎后持续低热不退，2023.01.11当地医院检查患者患肺结核（自述痰中有结核菌），加用抗结核治疗（乙胺吡嗪利福异烟片）
2023.01.31、2023.02.28当地医院继续输注DS8201靶向治疗；
2023.03.20为求进一步复查来我院就诊，行PET-CT检查。
2023.03 PET-CT与本中心2022-10-22PET/CT对比，如下：
1.“左肺癌综合治疗后”，左肺上叶尖后段斑片影伴空洞，FDG摄取不均匀增高，空洞较前增大，FDG摄取较前稍增高，考虑治疗后肿瘤仍存在活性，局部累及左侧第1前肋可能；主动脉弓下（5）淋巴结较前增大，FDG摄取稍增高；余纵隔、右肺门淋巴结FDG摄取较前相仿；胸4椎体FDG摄取增高灶，与前比较为新发灶；胸10椎体FDG摄取较前增高；左第7后肋、右侧坐骨异常密度区FDG摄取较前稍增高；左肾上腺结节较前增大，代谢增高；左侧肾门平面腹膜后淋巴结代谢增高；左侧胸膜增厚，FDG摄取较前增高，考虑转移可能；肝实质FDG摄取不均匀，随诊复查，必要时结合MR检查；左眼球变小，FDG未见摄取增高；左右眼睑区FDG未见异常摄取增高；综上所述，考虑疾病较前进展。
2.左肺下叶背段、后及外基底段、右肺上叶前段及后段多发团片、斑片、小结节影，FDG摄取增高，考虑感染性病变可能性大，建议结合既往影像学比较，短期随诊复查；两肺胸膜下实性微结节，FDG摄取未见增高，随诊；左肺纤维增殖灶；左肺上叶部分前段及上舌段支气管扭曲，管壁增厚，FDG摄取未见增高，与前相仿；右侧胸膜轻度肥厚、粘连；左侧膈肌位置抬高，与前相仿。
●病例小结
晚期Her2阳性NSCLC患者，需要具体区分Her2过表达与Her2突变，突变类型不同，对治疗的敏感性也不完全相同。
本病例讨论点：
1.晚期Her2阳性NSCLC患者一线治疗选择？免疫联合化疗？免疫联合抗Her2治疗？抗Her2治疗联合化疗？DS8201？
2.该患者从免疫治疗中获益明显，肺结核抗痨治疗中，如何平衡抗肿瘤与抗结核治疗？
专家观点概要
1.海南省肿瘤医院 蒙 燕教授：这个病例是通过个体化的治疗得到长生存。这个患者初始诊断是20插入，治疗特点一是抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂相关的联合起到关键作用，二是如阿法替尼可能对20插入有一定的疗效，乃至于后续二线的吡咯替尼针对HER2靶点在患者身上没有体现特别好的疗效。这提示有一部分患者会在初始时是否为针对HER2靶点的靶向药物的原发性耐药，还提示类似T-DXd等ADC药物，除了关注HER2靶点的靶向，也要关注在抗体当中耦合的细胞毒性药物能够带来一定的旁观者效应，提示我们在一线的时候对于可能存在原发性耐药的患者要加以思考。HER2过表达以及HER2突变一定是两种不同的表型，尤其是HER2阳性的，尤其提到肺癌，一定关注的是HER2突变。回到患者的一线治疗，对于HER2阳性的晚期非小，免疫联合化疗也是常规的治疗推荐，在免疫联合抗HER2是否足够，或免疫系统联合相关的ADC药物还有很多值得探索。在一线治疗的探索，除了接下来很多的循证医学证据提示外，对于这个患者一定是个体化的。初始对于抗拒化疗的患者，如何去优化治疗值得进一步思考。这个患者无论从三线免疫治疗，还是五线免疫治疗，都给患者带来非常大的PFS突破。对于长期抗肿瘤治疗的患者，免疫力低下是常见的问题，对于这类患者可能要更加关注患者的免疫功能。这和免疫治疗是两个概念，所以还要给予免疫相关的一些提升。在长期的免疫治疗过程中，对于相应的一些淋巴细胞检测应该要伴随整个患者的治疗过程。
2.广东医科大学附属医院 陈华林教授：在肺癌尤其有罕见突变病人中，精准的个体化诊疗非常重要。首先，如何区分HER2过表达和HER2突变。HER2的靶点治疗已做了很多相应的研究，最近DS8201已经拿到了肺癌相应的二线适应症。DS8201也开启了包括和K药跟化疗的头对头研究，我们也非常期待一线的数据。回到临床实践，有些患者可能很抗拒化疗，有些患者还可能对免疫治疗疗效欠佳，我们有个病人开始对于化疗非常抗拒，然后也有其他自身免疫系统疾病，对应用免疫治疗也有一定的顾虑，因为患者是HER2突变脑转移，后面也给他建议用了DS8201。这个可以理解为超适应症推到一线的治疗。这个病人获得了非常好的缓解，已经超过了12个月的PFS，还在持续获益，当然这只是个例，但至少说明DS8201不断前移也有非常好的疗效。DS8201是单药治疗还是联合治疗也是很好的问题，第一个是疗效是否有叠加，第二个是毒副作用的叠加，还包括经济方面的考虑。回到这个病例里面，他从患者获益里面非常显著。但同时有肺结核抗痨时如何平衡？一个很重要的问题是其他包括化疗的措施会进一步激发病情，还可能明显损伤这些病人的自身免疫。在抗结核的治疗中应该严格抗痨治疗一段时间，从细菌学没有活动性的之后，再给其他治疗可能会更好。
3.上海交通大学附属胸科医院 艾星浩教授：
1）对于HER2基因的异常，包括过表达和突变，DS8201都有FDA获批的相应的适应症。但对于肺癌的HER2过表达，目前可能在免疫组化的检测标准上还没有确定的阈值。目前对于HER2过表达，要≥25%的肿瘤细胞，如果免疫组化染色强度是两个+或三个+，就是HER2过表达，但从数据上看，HER2过表达的缓解率和PFS时间要比HER2突变的患者要差一些。
2）第二个问题，HER2突变的患者目前一线并没有获批的药物，不管是ADC药物还是小分子靶向药都在做临床研究，并没有获批的适应症。所以目前一线治疗还是以化疗为主，可以选择化疗联合免疫或化疗联合抗血管生成。
3）第三个问题，我基本同意前面几位专家的意见，如果在抗肿瘤治疗过程当中病人合并了比较严重的感染，肯定首先要控制感染。
4.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：
1）对于HER2的基因改变，有HER2突变、HER2过表达还有HER2扩增，现在疗效最好的是HER2 20插入突变。HER2突变也有不同的意义，有很多是没有意义的突变，并不能预测疗效，只有20插看到HER2-ADC显示很好的效果。HER2也是目前所有ADC当中疗效最好的一种治疗手段。HER2过表达有点效果，但效果并不是特别的好，所以对治疗的敏感性不完全相同，HER2突变也不完全一样，20插是特别敏感的。
2）问题是在一线治疗怎么样？现在仍然是化疗，免疫在这个人群当中有没有价值，实际上并不确定。标准的还是含铂方案，培美加铂仍然是一种标准，可以加免疫，但是未必会有效。我们做了一些探索，是恒瑞1811的注册，将是中国第二个获批的，也交了NDA，如果1811联合吡咯替尼，病人的耐受性不行，如果两个药物放在一起，对一个已经上市药物的推荐剂量反而不能耐受。我们也做了联合阿得贝利单抗，似乎好一点。所以我有一种感觉，HER2 20插可能ADC单药效果已经不错了，当然还要等随机对照研究。所以随机对照就是一个药对三个药，对HER2过表达、PD-L1阳性的病人，我比较相信HER2-ADC加PD-1对标准的化疗加PD-1的赢面会比较大。所以等HER2过表达的一线确定比较难，突变确定比较容易。这些病人靶向治疗免疫治疗以后容易感染，在活动性感染的时候，可能并不适合进行相关的抗肿瘤治疗，最多用点抗血管生成的药，但ADC恐怕不能使用，至少应该把活动性控制。
3）这个病人还有一个故事可以讲，DS8201的获益是在TDM-1失败之后，TDM-1也是一个ADC。所以要回答另外一个问题，在ADC失败以后，另外一个ADC有没有效？这个病人是同一靶点，不同药物都对HER2有效。另外法国已经证明，如果HER2换一个Trop2也有一定效果。同一靶点有不同的药物，同一药物有不同的靶点，都可能未来是值得尝试的。
4）但不管怎么样，这个病人证明了几点，第一个，抗血管生成在这个病人当中获益了。第二个，DS8201是获益的。另外这个病人其他HER2的药，阿法替尼和吡咯替尼是否获益是不确定的。吡咯替尼在中国广泛存在超药品说明书用药，随着ADC的问世，吡咯替尼在肺癌当中的地位会越来越低，因为它并不是个好的HER2靶向药。新的好的20插的TKI有两个，一个是BI的，一个拜尔，这两个很快会获批，将来要回答的问题是小分子的TKI对ADC到底哪个在一线更好。
病例二：一例HER-2突变+扩增晚期肺癌
本病例由海南省肿瘤医院 黄珏教授分享，具体诊疗过程如下：
● 病史资料
患者，男性，81岁，身高162cm，体重58kg。
BMI：22.1 kg/㎡；体表面积：1.65㎡。
ECOG评分：2-3分
既往史：冠心病、高血压3级 极高危组，吸烟史70年。
● 辅助检查
患者2020-06因咳嗽就诊于重庆医科大学附属第三医院，诊断为左下肺低分化腺癌ⅡB期，后经胸腔镜辅助下左下肺癌根治术（左肺下叶切除+淋巴结清扫+肺动脉成形+胸膜粘连烙断术）。
术后病理提示：左下肺包块低分化腺癌伴坏死，免疫表型提示为腺癌。
左肺上叶支气管切缘未见癌。
● 临床诊断
左下肺腺癌，术后病理分期T2aN1M0 ⅡB期。
● 诊疗经过
2020-07-27、2020-08-20行2周期化疗，具体方案为培美曲塞二钠 700mg d1 ivgtt+奈达铂 100mg ivgtt d2，因化疗相关反应不耐受停止化疗，后续于本地行中医药治疗。
2021-03-29 行血液NGS检测发现ERBB2 拷贝数增加。
2021-10在重庆当地医院进行复查：未见明确复发病灶。
2022-06复查：双肺散在斑点、小结节，部分钙化，大者实性结节直径约为0.4cm；左侧胸膜局部增厚，增强后轻度强化。
2023-02-07复查CT提示 ：左肺下叶软组织肿块及双肺结节，考虑双肺转移瘤可能。
2023-03-03行肺穿刺，病理结果：（肺穿刺）结合病史及免疫组化结果，考虑为低分化腺癌。免疫组化：CK7（+），p-40（-），TTF-1（各别弱+），P53（+），Ki-67（约70%+）。
基因检测：ERBB2扩增（c.376A>Gp.T126A）（丰度 84.8%）。
2023-03-23于我院完善基线检查。
心脏彩超：EF：70%。
ECG：房性早搏+完全性右束支传导阻滞+左前分支传导阻滞。
2023-03-23于我院完善基线CT检查。
1.残余左肺及右肺各叶见多发结节、肿块样软组织密度影，较大者位于左肺下叶49x28mm，边界不清，考虑转移瘤。
2.残余左肺多发炎症，合并癌性淋巴管炎。
3.双侧锁骨上窝、膈脚周围、左心膈角区、右肺门及纵膈内多发淋巴结，部分肿大，考虑转移。较大者位于纵膈7区，短径为23mm。
4.左侧胸膜不均匀增厚，转移不除外。
自2023-03-26至2024-06-28共行德曲妥珠单抗 200mg ivgtt 共18周期。
标准计量：313.2mg，因患者体能情况及指标综合考虑，调整为200mg。
2023-04-28完成2C的DS8201抗肿瘤治疗后，于重庆当地医院行复查。
CT提示：左肺下叶软组织肿块及双肺多发结节，最大截面约3.7x2.3cm，考虑双肺转移瘤，与前片变化不大。
2023-06-27完成4C的DS8201抗肿瘤治疗后，于重庆当地医院行复查。
CT提示：左残肺见斑条状、斑片状密度增高影。余双肺散在大小不等结节影，大者位于右肺中叶。左残肺条片状影较前略减少。纵膈多发增大淋巴结，较前相仿。
贫血症状明显改善。
2023-10-31 完成C8-DS8201于我院复查CT。
1.残余左肺及右肺各叶见多发结节、肿块样软组织密度影，较大者位于左肺下叶35x19mm，肿块较前缩小，减少。
2.残余左肺多发炎症、条索较前减少；残余左肺支气管壁增厚较前改善。
3.双侧锁骨上窝、膈脚周围、左心膈角区、右肺门及纵膈内多发淋巴结，较前缩小、减少，较大者短径约11mm。
4.左侧胸膜不均匀增厚，较前改善。
2024-02-19 完成C11-DS8201于我院复查CT。
1.残余左肺及右肺各叶见多发结节、肿块样软组织密度影，较大者位于左肺下叶32x18mm，肿块较前缩小，减少。
2.残余左肺多发炎症、条索较前增多；残余左肺支气管壁增厚较前相仿。
3.双侧锁骨上窝、膈脚周围、左心膈角区、右肺门及纵膈内多发淋巴结，大致同前，较大者短径约10mm。
4.左侧胸膜不均匀增厚，较前相仿。
2024-04-01 完成C13-DS8201于我院复查CT。
1.残余左肺及右肺各叶见多发结节、肿块样软组织密度影，较大者位于左肺上叶前段16x11mm，部分肿块较前缩小，减少。
2.残余左肺多发炎症、条索较前吸收减少；残余左肺支气管壁增厚较前相仿。
3.双侧锁骨上窝、膈脚周围、左心膈角区、右肺门及纵膈内多发淋巴结，大致同前，较大者短径约10mm。
4.左侧胸膜不均匀增厚，较前相仿。
2024-06-06 完成C16-DS8201于我院复查CT，此时肿瘤标志物明显上升。
1.残余左肺及右肺各叶见多发结节、肿块样软组织密度影，较大者位于左肺上叶前段22x12mm，较前增大。
2.残余左肺多发炎症、条索较前稍增多；残余左肺支气管壁增厚较前相仿。
3.双侧锁骨上窝、膈脚周围、左心膈角区、右肺门及纵膈内多发淋巴结，大致同前，较大者短径约11mm。
4.左侧胸膜不均匀增厚，较前相仿。
2024-06-28 完成C18-DS8201。
2024-07-18 完善锁骨上淋巴结彩超考虑不除外转移。
2024-07-21 完成C18-DS8201于我院复查CT。
1.残余左肺及右肺各叶见多发结节、肿块样软组织密度影，较大者位于左肺上叶前段29x19mm，较前增大。
2.残余左肺多发炎症、条索较前稍增多；残余左肺支气管壁增厚较前相仿。
3.双侧锁骨上窝、膈脚周围、左心膈角区、右肺门及纵膈内多发淋巴结，大致同前，较大者位于左锁骨上窝，短径约18mm。
4.左侧胸膜不均匀增厚，较前相仿。
2024-07-18 完善锁骨上淋巴结彩超考虑不除外转移，结合患者CT及肿瘤标志物情况，评价PD，建议患者再次行肺穿刺及送检基因检测，患者及家属考虑后至中山大学肿瘤防治中心就诊。
2024-07-31行DS8201联合安罗替尼（因胃肠道反应大改为10mg po qod）治疗1周期。
后续多学科会诊建议停用DS8201，改为培美曲塞联合安罗替尼治疗中。
●讨论
患者再次穿刺活检和后续治疗的考虑？
专家观点概要
1.广东医科大学附属医院 陈华林教授：患者一开始是多发转移的病人，用了一线的德曲妥珠单抗，也有非常不错的疗效。但有一个很重要的问题是经过治疗后目前的疗效评估情况，除了肿瘤标志物，当初影像诊断上只是说淋巴结增大，后面的疗效评估和确定PD进展的依据只是B超淋巴结上的增大。虽然影像学上考虑有进展的情况，但活检对确定后线的治疗选择还是非常重要的。
2.天津医科大学第二医院 王丽丽教授：这个病人的基因检测报告显示HER2扩增，但HER2在3号外显子区域也有一个突变。患者还存在TP53、Notch1等其他共突变，所以在DS8201耐药之后，应该再做二次活检，明确新的病理类型和基因特征，HER2现在还是不是最主要的打击通路，有没有其他旁路的激活，对治疗决策的选择是非常有必要的。患者左肺的功能影响较大，所以在病情控制以后的药物选择方面要注意不良反应问题，目前化疗可能不是主要选择的治疗方向。可以选择针对HER2的一些小分子药物，如吡咯替尼，或考虑像TP53这些能不能再去打击。此外，像我们中心主做晚期难治性肿瘤，对于后线难治的病人，并不是一个通路一个靶点能解决的问题。如果病人条件允许，可以把这些组织检测出来，考虑在体外做一些药敏检测模型帮助筛选药物。
3.上海交通大学附属胸科医院 虞永峰教授：
1）第一，对于81岁的高龄患者，能够从DS8201中获益一年零三个月，是非常优秀的。因为我们前期经验较多的是HER2的20号外显子插入突变，这个患者应该主要是扩增，9.8倍的拷贝数扩增是比较高的。
2）第二，在条件允许的情况下，根据不良反应适当在高龄患者当中调整剂量，仍然可以有比较好的疗效。
3）第三个，关于后线的治疗，我也完全同意前面医生的意见。因为81岁的高龄患者接受传统治疗的机会并不多，尤其是传统的化疗，如果条件允许，胸壁上的病灶可以再做一次活检，做相关的基因检测后再选择后续的治疗。
4.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：
1）我认为这个病人的突变是没有价值的，他获益是因为9.8个拷贝。因为这个突变位点对DS8201未必很敏感，它不是个20插入突变，是3号外显子突变。我们没有证据表明这个突变点是他获益的，但患者拷贝数很高，所以这是个高拷贝获益的病人。在DS8201早期的DESTINY-01的研究当中也有这个队列，是能获益的。
2）耐药以后做活检，毫无疑问是个好建议。因为可以知道一些耐药的机制，但很遗憾病人不愿意做。
3）那下一步怎么治疗？我觉得回到老年病人的标准化疗，培美肯定是不错的，加不加安罗是另外一回事，肯定要给病人试一下单药培美，因为这是非小细胞肺癌治疗的基石。从进展来讲将来要等HER3-ADC，大家知道HER3-ADC在EGFR、HER2耐药以后可能会有效。当然这个病人因为药物可及性问题也拿不到。所以如果穿刺出来有PD-L1高表达，可以培美加免疫加PD-1，把安罗放在后面一点。因为安罗单药是证明有效的，但我不太喜欢把方案都用完，这么用了以后，后面就没其他选择了，我个人喜欢把安罗的使用推后。因为化疗加免疫是可行的，所以最好做一次活检看PD-1的表达。因为我们有一点证据，在扩增病人当中往往会过表达，另外这部分病人可能TMB比较高，所以可能免疫获益比突变的病人要好一点，这是我们在做恒瑞1811的时候看到这部分病人可能的情况。所以我个人不太喜欢DS8201和安罗替尼联合，这两个联合还不如两个单抗类的联合，因为小分子的联合会有间质性肺炎等副反应。现在病人用培美挺好的，用不用安罗是另外一回事，所以个人觉得现在肯定是回到标准方案，但八十几岁不加铂也很正常。安罗可以放在后面，加不加免疫需要做检测判断。
病例三：德曲妥珠单抗治疗Her2突变晚期NSCLC病例分享
本病例由广东医科大学附属医院 罗怡平教授分享，具体诊疗过程如下：
● 病史资料
患者，69岁，男性。
因“体检发现肺结节1周”于2023-10来我院就诊。
既往史：2022-06行“前列腺癌根治术”，病理：前列腺腺泡型腺癌，术后予“诺雷得”“比卡鲁胺”治疗。高血压（3级）病史，最高血压155/115mmHg，口服“硝苯地平控释片”降压，血压控制良好。
个人史：无吸烟、饮酒史。
家族史：无。
查体：PS评分0分，双侧锁骨上窝未触及肿大淋巴结，心肺查体未见异常。
● 辅助检查
影像学检查
左肺下叶背段近肺门处见结节状软组织密度影，大小约29mm×35mm×39mm，邻近支气管变窄，增强扫描明显强化，拟肿瘤性病变，病灶周围少量阻塞性肺炎。双肺另见多发结节，最大结节位于右肺中叶内侧段（SE16，IM617），为实性结节，大小约7mm×7mm，增强扫描明显强化，拟部分转移瘤可能，随诊复查。
腰3椎体后缘骨质破坏，考虑转移瘤，右侧髂骨见斑片状稍高密度影，大小约5mm×6mm，局部骨皮质欠规则，左侧髋臼见斑片状稍高密度影，大小约11mm×12mm，建议骨扫描进一步检查。胸12椎体压缩性改变，腰3椎体向后滑脱I”，腰4椎体向前滑脱I。
MR诊断：增强扫描示双侧大脑及小脑半球多发异常强化结节灶，考虑转移瘤。
2023-10-7全身PET/CT：多发肺、肝、骨转移。
纤支镜检查（2023-10-12）：1.支气管炎症。2.超声引导下肺门淋巴结穿刺术。3.经气管镜治疗术。
病理报告（2023-10-16）：（11L组淋巴结）穿刺组织：见散在异型细胞，部分瘤细胞呈腺腔样排列，结合免疫组化结果符合肺腺癌转移。
免疫组化：CK（+）、TTF-1（+）、NapsinA（+）、NKX3.1（-）、PSA（-）、P40（-）、Ki67指数（热点区约5%）。
基因检测（2023-10-18）：检测到HER2基因外显子20突变。
●临床诊断
左下肺腺癌，cT2aN0M1c（对侧肺、骨、肝、脑），IVB期，HER2外显子20突变。
●诊疗经过
因患者本人不知病情，患者家属强烈拒绝化疗，于2023-10-31开始行“德曲妥珠单抗 300mg Q3w”治疗，并联合“盐酸安罗替尼胶囊 10mg d1-14 Q3w”抗血管治疗。
复查评估（2周期，SD）：左肺下叶背段近肺门处结节状软组织密度影范围较前稍缩小，现病灶范围约28mm×25mm×39mm，增强扫描强化程度较前稍减弱；双肺多发结节大小、数量与前相仿。
腰3椎体后缘骨转移瘤大小同前。
复查评估（4周期，SD）：
左肺下叶背段近肺门处结节状软组织密度影，现范围较前稍缩小，现病灶范围约28mm×26m×37mm，增强扫描强化程度拟较前稍减低；双肺多发结节，数量较前稍增多，大部分结节较前变化不大，请结合临床随诊复查。腰3椎体后缘骨转移瘤大小同前。
复查评估（2/4周期，SD）：2024.01.18双侧大脑及小脑半球多发转移瘤，现大部分较前稍缩小，强化程度较前稍减弱。2024.01.26双侧大脑及小脑半球多发转移瘤，现数量较前减少，体积较前缩小，强化程度较前减弱。
复查评估（8周期，SD）：左肺下叶背段近肺门处结节状软组织密度影，现范围较前稍缩小，现病灶范围约25mm×23mm×32mm，增强扫描强化程度与前相仿：双肺多发结节，较前变化不大。腰3椎体后缘骨转移瘤大小同前。
双侧大脑及小脑半球多发转移瘤，现数量较前稍增多，部分体积较前稍增大，强化程度与前相仿，现较大大小约9mm×3mm。
腰3椎体后下缘局部骨质破坏伴软组织影形成，范围较前增大，现大小约18mm×17mm。
复查评估（10周期，SD）：左肺下叶背段近肺门处结节状软组织密度影，现范围较前稍缩小，现病灶范围约29mm×21mm×20mm，增强扫描强化程度与前相仿；双肺多发结节，较前变化不大。
腰3椎体后缘骨转移瘤大小同前。
双侧大脑及小脑半球多发转移瘤，数量与前片大致相仿，部分病灶体积较前稍增大。
复查评估（14周期，SD）：左肺下叶背段近肺门处结节状软组织密度影，现范围较前稍增大，现病灶范围约26mm×17mm×27mm，增强扫描强化程度较前稍增加；双肺多发结节，数量较前增加，径范围约2-7mm。
双侧大脑、脑桥及双侧小脑半球多发转移瘤，数量与前大致相仿，部分病灶体积较前稍增大。
2023-10-31、2023-11-21、2023-12-12、2024-01-04、2024-01-26、2024-02-17、2024-03-16、2024-04-14、2024-05-12、2024-06-10、2024-07-09、2024-08-07、2024-09-04、2024-10-04行“德曲妥珠单抗 300mg”治疗14程，并不规律联合“盐酸安罗替尼胶囊 10mg d1-14 Q3w”抗血管治疗（2024-04因经济因素自行停药4月）。
●病例小结
目前患者疗效评价SD，仍继续获益。
思考和讨论：
1.晚期NSCLC合并非经典突变一线治疗（去化疗）方案选择？
2.Her2突变在乳腺癌和肺癌中疗效差异的原因？
3.二代TKI/三代TKI/吡咯替尼/德曲妥珠单抗在Her2突变非小细胞肺癌中疗效对比？
专家观点概要
1.天津医科大学第二医院 王丽丽教授：
1）患者一线选择了DS8201联合安罗替尼的方案，目前达到SD的状态。首先是患者下一步的治疗方案。患者基因检测做的是肺癌小基因panel，有的是热点检测，所以有必要给病人做大panel的NGS检测。另外，包括HER2的免疫组化表达状态，有必要做如FISH的检测，因为患者的共突变会影响治疗效果。第二个，目前病人维持SD状态，没有再进展的阶段。患者肺内的肿瘤没有看到肝脏更多的肿瘤大小信息，还有颅内的病灶。针对这些病灶可以考虑在疾病控制SD的状态下给予局部治疗干预，比如放疗或射波刀、伽玛刀的治疗方案是不是能够更好地达到长期控制？当然这里要做肺病灶，还要兼顾间质性肺炎、放射性肺炎的风险。
2）至于治疗方面的思路，针对非小细胞肺癌合并非经典突变一线的去化疗方案如何选择？如果是HER2的非经典突变，要看是否影响蛋白功能。我们会在几个数据库当中去检索它对蛋白功能的影响，以及HER2的免疫状态。如果预计可能是非经典突变，对蛋白功能影响不大，那去化疗方案还是优选，比如免疫加安罗替尼的方案。第二个，HER2在乳腺癌和肺癌中存在一定的疗效差异。在乳腺癌中包括扩增也好，过表达也好，它的效果还是不错的。在肺癌中DS8201对20外显子插入突变是有效的，但对过表达和扩增患者的效果欠佳，这时选择BEYOND模式的贝伐加化疗，或Keynote189或Impower150的免疫联合治疗决策，可能病人能够更为获益。第三个，二代TKI/三代TKI/吡咯替尼/德曲妥珠单抗在HER2突变的非小细胞肺癌中的疗效比较。虽然这些药物没有做过头对头的比较，但目前病人是HER2突变，还是会首选DS8201。如果是过表达或扩增或非经典突变，在不能耐受免疫治疗的情况下，可能会尝试吡咯替尼。至于二代的阿法替尼、达菲替尼和波奇替尼等治疗药物，可能针对这个HER2位点基本不再考虑范围，因为有效率低，除非患者合并有EGFR等突变才会考虑。总体在肺癌治疗中，一定要精准检测，全面评估病情，对于难治性病人要通过检测评判效果，当然也要考虑病人的经济因素。
2.海南省肿瘤医院 蒙 燕教授：患者属于非经典突变，需要明确非经典突变到底在激活区域，还是非激活区域。对于这个患者，广东团队采取德曲妥珠单抗联合安罗替尼，可能给单纯的ADC药物的把握度是不够的。那到底是在德曲妥珠单抗的基础上联合安诺替尼更优，还是选择类似抗血管生成的药物联合PD-1更好？对于这样的患者，在初始一线时，一定要针对他的检测结果做详细剖析。在初始病理诊断方面的，病理诊断一定是金标准，尤其是腺癌。后续才发现患者是肺来源的腺癌，提示临床上对于患者的诊断，转移部位影像上的特点，包括病理科的整体诊断信息也要有深入的沟通，一定要结合病理下的镜下诊断以及相关的免疫组化。现在病理虽然是诊断的金标准，但病理科医生和临床医生当中也要多做进一步沟通，明确诊断。再加上针对晚期患者的大NGS检测的必要性，才能够给患者在初始时制定比较好的全程治疗策略。
3.上海交通大学附属胸科医院 艾星浩教授：对于这个患者，谈一线去化疗可能不是特别合适的话题。因为病人69岁，也没有特别的化疗禁忌症，只是病人比较排斥化疗。所以如果放到这个问题的适用人群看，针对晚期非小细胞肺癌合并非经典突变，一线治疗目前还没有非常强烈的循证医学证据选择去化疗。对于HER2突变在乳腺癌肺癌当中疗效差异的原因，肯定和不同瘤种的肿瘤生物学行为相关，本质上还是因为整个的遗传背景有些不一样。第三个问题，虽然没有直接的疗效比较，但从获批的适应症看，目前只有德曲妥珠单抗获批，所以其他药物不作为治疗的选择。
4.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：
1）这个病人有一点刚才罗医生反复在讲，病人的颅内在一点点变大。我们在做1811的注册也看到ADC药物，似乎颅内的控制情况比颅外要差一点，如果颅内有无症状脑转移，同时用的时候颅内往往容易进展。因为它是大分子药物，透脑性能受到一定的影响，虽然它是有效的，所以这个病人也可以预计将来的进展首先是以颅内为进展的。
2）第二个，经典突变要不要去化疗现在都是一个争议，因为研究在做。我认为你说的非经典突变大概就涵盖20插入突变。现在ADC可以尝试，但去化疗仍然没有证明，研究还在做的过程当中，更何况20插入突变当中的非经典突变，化疗更是基本的。ADC会不会像EGFR一样，某些非经典的突变仍然有效？也有可能，我们也在尝试，但是个别有效，大多数没效。HER2在不同的癌种当中的差异并不是第一个发现，BRAF突变在黑色素瘤单药就有效，到肺癌要两个药，到肠癌的BRAF要三个药。异病同治有一个前提是肿瘤的微环境要差不多，如果肿瘤的微环境不太一样，异病同治是有条件的，HER2突变也一样，不同的药物之间的疗效差异并不完全一样。所以吡咯替尼不足以成为肺癌HER2突变的标准治疗。以前是没有药可选，实际上在一线治疗远远不如含铂方案，PFS并不长。
3）第三个问题，应该问两个新的20插入突变抑制剂，一个是拜耳的，一个是BI的，效果都非常好，是不是和德曲妥珠单抗进行头对头比较，还是两个将来联合？这个比较才是有意义的。现在的二代三代药物都没法和Dato-DXd比，这不是一个量级的。所以最后一个问题在未来是一个问题，但是针对新型的TKI。
此次陆教授周二见MDT会议圆满结束，在陆 舜教授的带领下，来自上海、天津、海南和广州的医生们汇聚在一起，讨论了三个精彩病例，促进了肺癌诊疗领域的交流与合作，明确了治疗规范。通过各科室专家们思维的碰撞，不仅让线上的专家们受益匪浅，也解决了相关医生的临床实际问题，得到了线上线下与会的医生同仁们的一致好评。
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