【精彩回顾】陆教授周二见MDT会议（2024年第33期）| 2024年10月08日

病例一：一例右肺下叶小细胞癌病例

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

●病例小结

1.两次进展都在肺内的局部出现的局灶性的进展，采用的方式也是更换化疗而阿替利珠跨线治疗，取得较好效果。

2.如果联合局部放疗甚至手术，可不可能取得更好的效果？

专家观点概要

1.首都医科大学附属北京胸科医院 张同梅教授：这个病人初诊是广泛性的小细胞肺癌，主要是多发的肝转移和多发的骨转移。患者的骨转移情况没有提供，还有整个治疗过程中骨转移病灶的疗效评价也未提供。从展示的胸部CT看，纵膈淋巴结转移也不像其他的小细胞一样明显，主病灶不是特别大。

2.安徽省胸科医院 徐 凌教授：这个病例是一个长生存的病例，有一个亮点是阿替丽珠单抗能在跨线当中一直使用，而且起到了很好的作用。对于局部治疗，病人骨和肝脏的评估没有显示，需要考虑骨是不是有承重骨的溶骨性破坏，是不是有局部治疗的意义。第二个是之前出现了两次进展，都是右下肺背端的局部进展，局部治疗是有必要的。

3.安徽省胸科医院 赵 昕教授：联合局部放疗甚至手术可不可以取得更好的效果。对于小细胞肺癌，晚期以后不太考虑手术。一线的化疗联合免疫治疗是广泛期小细胞肺癌的标准方案。如何联合放疗以及优化放疗的剂量，目前指南没有明确的规范，有待后续深入地研究和探索。理论上放疗联合免疫可能存在协同作用，但目前的实验数据都在免疫化疗，甚至序贯的胸部放疗加上免疫维持都是以Ⅱ期的临床试验为主，数据是初见成效，但还有待三期的临床验证。NCCN指南中也提出对于一些特定患者，可根据患者具体情况或PS评分，考虑在免疫化疗以后，免疫维持期间或之前行巩固性的胸部放疗，但目前最佳的顺序或安全性的数据有待进一步补充。在临床中要考虑患者的总评分，包括患者的基础肺功能，以及既往的骨髓情况决定是否加胸部的放疗。这个患者已经达到了四年的生存期，前期加上胸部的放疗能否大于四年是存疑的，不一定能达到目前的治疗效果。这个病人后续在右肺病灶出现进展后也不太考虑加放疗。因为这个患者是成串珠样的改变，后面加放疗能不能起到作用，或适不适合也有待商榷。至于骨病灶，要根据患者有没有承重骨破坏判断是否需要进一步的干预。

4.上海交通大学附属胸科医院 艾星浩教授：广泛期的小细胞肺癌OS能够长达四年，确实是非常成功的病例。我觉得对于右下肺新发的实性结节可以做一些鉴别诊断，也不一定真的是肿瘤复发，在治疗过程当中我会先给病人做抗炎抗感染治疗，之后再复查。因为从CT上看到的信息非常有限，不知道图像上的具体情况，如果能做气管镜活检可能会更好。我也赞同安徽的意见，病人右下肺局灶的复发非常分散，可能放疗不一定有很好的疗效。

5.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）关键是这个复发的东西是不是小细胞肺癌，但华西方面按照药物治疗的反应很好，第一次复发以后改了口服依托泊苷，明显缩小，似乎对化疗加免疫是敏感的，倒过来推测它像一个肿瘤。我碰到过几个病人，其中有一个病人就是因为小细胞肺癌，有些会合并不典型类癌，这个并不少见。患者的病灶Ki67是70%，诊断小细胞肺癌没有问题，因为Ki67达到了诊断标准，但是里面可能混有其他成分。患者的复发呈串珠状，小细胞肺癌的复发一般很少呈串珠状。我碰到的那个病人就是呈串珠状的，最后诊断有小细胞癌和不典型类癌的成分我同意刚才放疗医生的意见，因为呈串珠状的病人，放疗效果是不确定的，局部治疗手术也没什么意义，因为已经是有骨转移的Ⅳ肺癌。所以药物治疗都没问题。

2）比较有意思的是这个进展到底是什么，我仍然认为它是个不好的东西，因为它对治疗是敏感的，但是不是小细胞肺癌，有可能是有可能不是，因为影像学的表现不太像典型的小细胞肺癌，或者甚至有可能混有非小细胞肺癌的成分。病灶对化疗加免疫也敏感，所以治疗没问题，不需要加局部治疗。换句话说，在免疫的时代，广泛期小细胞肺癌局部放疗的价值现在有很大的质疑，广泛期小细胞肺癌不像以前的化疗时代，最后没药用了，胸部做一点放疗，好像有些Ⅱ期研究说生存延长，但是从来没有Ⅲ期研究证明过，在免疫时代更不会这样。所以免疫时代你们用得已经很前沿了，跨线用免疫换一个治疗，这个病人非常的敏感。这个治疗本身比较成功。

病例二：晚期肺腺癌二线免疫联合抗血管治疗病例

● 病史资料

● 辅助检查

● 临床诊断

● 诊疗经过

●病例小结

    专家观点概要

1.四川大学华西医院 朱 江教授：这是一个高龄的男性患者，又是非常晚期的初诊，已经出现了脑转移。刚才的CT图像，包括其他的一些影像学显示他的肿瘤负荷很大，肿瘤的侵犯范围也非常宽。患者一开始先加入了临床项目，一线治疗时PS评分1分左右，经过联合治疗五个周期之后，PS评分是2分+，经过一线治疗以后身体状况有所下降。首先从基线的情况看，因为本身高龄，然后肿瘤负荷大，又有很多的基础疾病，患者没有从一线治疗中有很好的获益。四个周期以后已经评价是iuPD，五个周期以后确认PD。然后进二线治疗，选用了小分子的多靶点TKI安罗替尼，当然它主要的作用可能是抗血管生成。然后联合了阿替丽珠单抗，取得了很好的疗效。最为有趣的是，先用了两个周期的安罗替尼，评价是SD，肿瘤没有明显的缩小，但三个周期后加上了阿替丽珠单抗，出现了客观的疗效。而且从几次的复查来看，这个PR不是维持PR，而是每一次都比之前要更好一些，是持续缩小的PR。所以这个病例从第二线开始，联合了免疫治疗以后确实给小分子多靶点的TKI带来了疗效的增强，也为患者后续取得长生存打下了基础。在非小细胞肺癌领域，PD-1和PD-L1都取得了比较明确的疗效。在小细胞领域，先是PD-L1取得了很好的效果.然后PD-1也迎头赶上，取得了很好的效果，所以不管是PD-1还是PD-L1的轮替是有可能的。比如一个病人使用PD-1失败以后在后线使用PD-L1或PD-L1交替成PD-1，也可能能够取得一些意想不到的效果。另外免疫治疗的优势人群除了常说的一些biomarker以外，我觉得这个病人的一般情况也很重要。这个病人在一线以后有下降的趋势，但二线治疗取得了很好的效果，应该去深挖一下原因。有可能是治疗强度减缓以后给身体带来了一定的休养生息，反而促进了疗效。抗血管治疗的优势人群从分子靶标来看，我个人没有什么经验，但从临床方面，在接触阿帕替尼时，那种弥散性分布的转移结节，使用小分子TKI都呈现出中心空洞化气泡样的改变。

2.安徽省胸科医院 王小艳教授：这个病例长生存四年多，亮点是二线一开始使用安罗无效，但联合PD-L1后持续缓解，达到四年的长生存。我不太确定他的疗效是不是因为PD-1转换成PD-L1起效的，但确实抗血管联合PD-L1起到了非常好的疗效。在临床上也有EGFR TKI耐药以后抗血管联合化疗无效，但抗血管联合免疫效果特别好的人群。抗血管联合免疫的优势人群，我之前看过一个小样本研究是阿替利珠联合贝伐珠单抗，提出高TMB的人群联合治疗的PFS达到一年多。临床上的优势人群倒是没发现，适用人群一般是高龄和体力状态比较差，还合并多种慢性病的人群，还有EGFR TKI耐药后的人群，还有肉瘤样癌可能更多选择抗血管联合免疫，加或不加化疗。还有肺癌皮下转移的一些患者，抗血管联合免疫治疗可能得到了比较好的缩瘤效果。

3.安徽省胸科医院 徐 凌教授：第一个是提到了在确诊时有KRAS突变和TP53突变。病例上没有展示KRAS的突变位点，在后续治疗中，是否可以考虑KRAS的靶向药物。另外在二次进展之后，没有做二次活检。从整个病史回顾来讲，虽然他有非常好的生存，但进展之后再去做二次活检，是不是能有一些意外的发现。

3.上海交通大学附属胸科医院 艾星浩教授：病人一线的免疫联合化疗没有收到很好疗效的情况下，二线免疫联合抗血管生成反而起到了很好的疗效。我不太明白的问题最后二线治疗起到疗效的阿替丽珠单抗在当中到底起到了什么作用。因为他是口服安罗替尼两个疗程后，再加用了阿替丽珠单抗。从理论上讲，一线化疗加免疫没有效果的情况下，病人已经是原发耐药的情况下再选择免疫跨线。那免疫不管是从PD-1切换到PD-L1，免疫给病人带来的治疗获益到底有多少？虽然从理论机制上讲，抗血管生成药物和免疫治疗是有协同，但因为安罗替尼本身除了抗血管生成的靶点，其实还有抗肿瘤的靶点，所以这个病例能不能够归功于二线抗血管生成联合免疫所起的疗效，等会儿再请陆教授评论一下。目前因为治疗有效，而且病人也能耐受，就继续用。后面如果再次进展，如果确实是KRAS G12C，目前国内有氟泽雷塞是已经上市的KRAS G12C抑制剂。

4.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）第一次看到PD-1加化疗失败以后，用安罗替尼加PD-L1，带来的长期控制也是有效，影像学资料非常明显。现在的关键点是基因检测对这个病人异常重要。因为已知的知识告诉我们，如果是KRAS突变合并P53，如果再合并STK11的病人对免疫治疗效果很差，这是全球报道过的。现在因为检测可能是用的pCR方法，或小的panel，所以没有提供STK11的情况。如果有STK11，效果不好就很好解释。但安罗替尼不是单纯的抗血管，它是多靶点的抑制剂。它有一种可能性是通过某种方式对STK11产生了某些作用，只有在这种情况下联合PD-L1开始起作用。如果原始标本在，最好做个大的NGS Panel检测。

2）患者是KRAS Q61H和TP53的双靶点突变。带来的另外一个问题是安罗替尼对KRAS突变产生了某些影响。刚才朱江教授也提到，因为前面用了两个周期以后，让肿瘤的某些基因受到了抑制以后，免疫才有可能重新被激活。所以我认为这个病人很可能存在对原发免疫的耐药，但耐药机制现在不清楚，很有可能跟肿瘤本身的基因有关。因为现在大量的证据表明，如果没有这种基因，就一个PD-1切换到一个PD-L1，不可能有这么长的控制效果，可能会有短暂的SD，PD-L1切换到PD-1是同样的概念。所以我认为肿瘤本身的原因起了非常重要的因素，因为安罗替尼是一个多靶点的制剂，不单是抗血管生成。现在不太清楚是什么原因，但这个病人是非常成功的。

3）这个病例提示我们对一些罕见或少见的突变，包括861这种在内的突变，多靶点抑制剂，或以VGFR为代表的抑制剂会不会产生某些影响，是需要做很多研究来证明的。但我们看到一个现象，EGFR靶向治疗前后为什么会使一个冷肿瘤变成热肿瘤，我们用了单细胞测序看到在TKI耐药以后，有两类细胞会增加，一个会增加一些类血管上皮细胞，第二个用了TKI治疗以后，肿瘤微环境发生了某些变化，包括糖代谢都发生了某些变化。所以表面的糖代谢发生变化以后，使一个冷肿瘤发生了变化。但这个病人是KRAS，我们没有做，EGFR我们已经做了，很快会投一个非常重要的杂志文章。所以安罗替尼恰恰提示先用两个周期，两个周期以后实际上重塑了这个病人的免疫微环境，一方面使这个病人一般状况得到了改善，免疫PS评分提高，肯定有淋巴细胞增多等等，但一定重塑了免疫微环境。抗血管生成未来我可能先用点，不太会同步用。从这个病人看，我可能先诱导一下，如果从表型看PS评分好，再加上免疫治疗，这是一个值得尝试的情况。这是我的推测，但值得尝试，可能比一下子就用反而更好。

病例三：一例肺小细胞癌病例

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

●病例小结

专家观点概要

1.首都医科大学附属北京胸科医院 鲁葆华教授：这个病例是69岁广泛期小细胞癌，初诊既有骨转移，胰腺转肝转移，也得到了很不错的效果。患者在2022年9月份做了PET-CT，变化不太大，2023年5月进展时，倒没有做PET-CT。患者治疗当中，稳定期间做了PET-CT，右上肺病变是否是结核是存疑的。从动态来看，右上肺病变在纵隔淋巴结肿瘤缓解之后，还是稳定代谢的。还有在2023年5月和8月，5月份淋巴结增大了，但当时反倒没做PET-CT评估到底是不是PD，然后增加了安罗替尼。在疾病没有明确进展的情况下，这个治疗选择还是值得考虑的，因为用药之后出现了副反应。在出现淋巴结转移时的治疗是没有问题的，因为患者已经过长时间的稳定，又重启了一线的方案，效果也确实不错。所以后续治疗没有问题，而且总体治疗比较成功。至于后续的治疗，现在如果基本稳定，可以继续目前的治疗。患者右肺门的病变好多进行激化了，因为甲强龙40mg的剂量不是很大，在治疗当中有没有缓解的情况，激素一共用了多长时间没有动态看到，患者放射性肺炎的维持时间，包括是否有更好的机会来吸收。这是需要进行评估的。基本稳定情况下可以先继续目前治疗。

2.四川大学华西医院 覃 晴教授：该病例在临床中是挺难管理的患者，69岁高龄又合并了冠心病高血压慢阻肺等老年的内科疾病，且不排除肺结核的患者，在临床上治疗的时候还挺复杂的，因为合并症会增加治疗上的难度，但整体来看，患者治疗过程中是比较安全的。病人中途出现的脑梗等情况很大程度上和这些合并症有很大的关系，这也提示在患管理老年患者的时候，对于这些合并症需要更多的关注。这个病人还有陈旧性肺结核的临床考虑，中国是一个结核高发的国家，在临床中也会发现很多患者会有结核相关的考虑。在治疗过程中对于结核相关的安全性长期管理上面的需要特别注意，患者一些肺上出现的情况有没有可能是结核相关的？第二，关于患者后续治疗，主要还是考虑患者高龄和合并多并发症的情况，安全是重点要考虑的问题。从我的角度可能会更加关注安全。目前整体尚可，但更强的治疗或再次挑战免疫，还是要主动评估安全性。如果患者PS评分还可以，可以考虑其他的化疗药物组合方案。因为整个治疗过程中化疗方面只考虑了依托泊苷为主方案，还有一些备选方案可选。

3.四川大学华西医院 朱 江教授：第一个，关于这个病人PCI的问题，在一线治疗以后加入了PCI，对于这样的患者，PCI是不是确定可以加入的？第二个，第一次进展，看到右肺门淋巴结有些许长大，因为PET-CT显示其他地方都缓解得非常好，几乎看不到其他的肿瘤病灶，如果考虑PD，这时是采用安罗替尼还是采用局部治疗，比如放疗。

4.上海交通大学附属胸科医院 艾星浩教授：我基本上也同意华西还有北京团队的意见。首先，病人PCI是不是有必要做。从我们的观点认为可能PCI不一定需要做。另一个就是在病人第一次右侧肺门及淋巴结SD略增大的情况下就加用安罗替尼可能也不是太合适的治疗。后续病人出现的放射性的肺损伤，应该和三月份做放疗时同时用免疫治疗有关系。所以可能就是一些用药的细节没有把控好。

5.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）这个病人有几个肿瘤学基本的原则。第一，广泛期小细胞肺癌要不要PCI？不需要，广泛期小细胞肺癌的PCI没有任何地位。第二，二线什么时候改药或加药？小细胞肺癌有个基本原则，它是化疗敏感的肿瘤，存在着再挑战，只要过三个月，这是标准的治疗。

2）这个病人治疗开始是2021年12月第一次淋巴结稍微大一点，SD我们不会改药。如果确定PD，那应该再挑战，我不认为广泛期小细胞肺癌的局部放疗有任何的价值，除非产生某些症状。这个症状比如说压迫腔静脉等。一般来说，肺内放疗没有任何地位，反而留着一个病灶，二线再挑战看有没有效，或做得更干净点应该在治疗前气管镜进去确认这是小细胞肺癌。如果按照最好的治疗，小细胞肺癌就是回到EC方案再挑战，继续用阿托丽珠单抗没有问题。这个病人又加安罗替尼，可能跟脑梗有关，然后现在又要用安罗替尼了，现在开始又犹豫不决，因为安罗替尼还可能加重脑梗。所以这个病人我认为存在过度治疗，这种决策不太合理。所以这个病人不会局部治疗，应该是再挑战。

3）第二个，安罗替尼最初加是没有意义的，现在倒是可以再尝试。现在没办法了，是不是可以重启，现在安罗替尼本身用着就感觉心里不踏实，因为这个病人会脑梗，再来一次脑梗就完了。这个病人因为现在好不容易康复，所以我认为现在这个情况免疫是可以，但安罗替尼本身好不好都是一个问题，而这个病人实际上铂类从来没有耐药过，只是后来VP-16单药不行了。所以这个病人还存在着二线化疗的可能性，六十几岁在肺癌不算高龄，肺癌中位年龄就在六十七八岁。所以这个病人应该考虑整个治疗存不存在过度治疗的问题，我可能讲话重了，但一些基本准则跟基本的治疗理念应该要遵守。刚才鲁葆华主任讲得也很对，确定PD要再分期，就是这个PD了，影像学看到胸部PD就应该全身再分期。全身不再分期就不知道其他地方的情况，治疗就是很盲目地改变。