【精彩回顾】陆教授周二见MDT会议（2024年第43期）| 2024年12月17日

病例一：一例多线治疗肺鳞癌病例分享

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

●病例小结

●讨论

专家观点概要

1.新乡医学院第一附属医院 吴清武教授：影像评估前两个周期恢复较好。但后期肿块生长不是很明显，中间出现了多发肺小结节，出现了转移瘤。这些转移瘤合并其他感染时可能影响肿瘤治疗，继续转移有时增加较明显。换药以后，转移瘤两个周期以后吸收较明显，但后期转移瘤有些动壁增厚了，所以药效可能较差。最后换药以后，除了转移瘤的病灶增大，肿块原发灶和纵隔淋巴结一直维持稳定，但转移瘤的状态可能还继续在进展。

2.新乡医学院第一附属医院 王海军教授：该病例是典型的肺鳞癌。患者PD-L1阴性，PD-1单抗最好联合其他药物，治疗还是要看基因检测结果，并结合临床。

3.新乡医学院第一附属医院 申威教授：这个病例在放疗联合PD-1时出现了放射性肺炎。目前，PD-L1联合放疗有众多数据显示没有增加严重放射性肺炎的发生率。PD-1联合后，病人又出现了反复。在临床上也经常见到放射性肺炎反复之后，会合并多种病原感染，可能严重影响患者的生存质量。用药上，口服长春瑞滨作为维持的探索是一个低毒可行的方案。患者没有从中获益，后续可能需要更多的探索支持。后线治疗中抗血管生成的加入和免疫的再启动，让患者获得了获益。患者有咯血症状，患者的肿瘤是贴着肺门以及纵隔的，如果后续选择方案，可能要规避这类风险。目前紫杉醇胶聚束获得了一定疗效，可以长期维持的，主要关注神经毒性以及骨髓毒性。如果不耐受，还是要考虑更换方案。其他的结节如果有疗效分离的情况，可以再活检。因为这些患者有时长期肿瘤治疗后，可能有第二原发存在，要结合影像老师的考虑。后续治疗方案，像目前已经上市的AK112，还有Trop2 ADC药物都可以考虑。当然一级的骨髓保护也需要配合。

4.新乡医学院第一附属医院 姬颖华教授：在维持使用阶段，目前常用的是培美单药和免疫的长期维持。在临床案例中，基本是四到六个周期后就停用了。这个病人已经四线了，前线也经过了多次化疗。个人意见是胶束尽量在四个周期后停下来。第一，没有证据证明这个病人长期使用能带来更长获益。第二，经过多次的多线化疗后，病人的体质很难再进行长周期的化疗维持。治疗进展之后，因为已经是后线了，确实没有标准。第一是穿刺再活检，看有没有新的治疗可能性。再一个是只要是有数据但还没用过的其他药物都可以尝试，像AK112或既往没有选择过的化疗方案都可以选择。

5.秦皇岛市第一医院 高立明教授：患者MR没有回报，胶束长期维持的问题。胶束可能是新一代的化疗药物，我们使用过多次，副反应比较小。但长期使用，其毕竟具有紫杉类特性，对心脏可能存在一定影响。如果有临床获益的情况，可以适当在监测基础上使用，但长期使用还需要数据支持。进展以后的方案，如果没有禁忌症，抗血管的药物可以考虑再使用，如恩度，或后代的小分子TKI的抗血管药物安罗替尼等。

6.上海交通大学附属胸科医院 艾星浩教授：因为病人已经进入了四线治疗，其实没有维持治疗的说法，如果病人能耐受紫杉醇聚合物，肿瘤能控制，可能就要治疗到肿瘤出现进展。但目前来看，病人的肿瘤已经出现了一些不太好的耐药情况。再进展，病人后线还有什么治疗方案？Trop2-ADC应该不是很好的选择。病人之前做过放疗，有放射性的肺炎，肺部又继发严重感染，大概率不能参加后续以EGFR为代表的ADC药物临床试验。所以后线可能也没有太好的治疗方案能够提供给病人。

7.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：这个病人的感染影响了生活质量，更影响了后续治疗。首先，在免疫时代免疫加放疗真的安全吗？从PACIFIC2的数据看，是没有做出阳性结果，就是因为把放疗和免疫放在一起了。所以目前没有Ⅲ期研究的证据说它更好。Ⅱ期研究只是大部分可以耐受，但毒性还是增加了。所以一般对后线的病人不太主张同步做，做放疗时应该把免疫停掉。病人已经进展了，免疫和放疗的跨线使用是没有太大价值的，还导致了病人放射性肺炎的增加。对这种后线病人，不应该把放疗和免疫混在一起，已经免疫耐药了。

第二个，针对这两个问题。目前四个周期物都是指一线治疗的注射。现在把这个药物放到后线用了，就和多西紫杉醇一样，多西紫杉醇在二线用没有周期数的。我们最多打了五十多个周期，有病人能够接受多西他赛，没关系的。所以后线长期使用没有问题。问题是在于是不是需要放在后面，你们老是担心单药效果不好，要做点联合，做联合有两个弊端，一个是不知道哪个起作用。第二个，把后面的牌打掉了。第三个，增加毒副反应。所以为什么在后线都是用单药？相关文献显示在后线用联合和单药比，可能PFS延长，但OS不延长。所以后来所有二线以上的治疗是单药，这个不行换另一个，这个没关系的。现在不太清楚到底是安罗替尼起作用，还是胶束紫杉醇起作用，只能一起用了。但毒性增加了，粒缺性发热是比较麻烦的，病人容易感染加上粒缺性发热，有可能要增加死亡事件。而且这个病人还有没有必要加免疫治疗，免疫已经两次进展了，免疫可能没有价值了。所以紫杉醇继续用没有问题，安罗替尼现在可以放在一起用，但将来不应该这么用，把后面的牌全打光了。

最后线怎么用？没有标准治疗的。但凭经验，ADC当中Trop2-ADC不是个好的选择，已经证明了不行。现在做的是B7H3，有可能有作用。还有就是EGFR，要测EGFR的过表达，单抗类药物是不是也有点作用，当年是有过的，或者是EGFR的ADC药物。但ADC拿不到，在做临床试验。然而，至于节拍化疗在免疫时代也没有价值，都是Ⅱ期研究的结果，没有Ⅲ期研究证明过这个的价值。用了以后，可能大部分病人没什么问题，但有些病人还是会增加血系统的毒性。另外还是把后面的牌给打光了。从治疗角度，化疗，紫杉类用了白紫和胶束，多西用过了，吉西他滨、长春瑞滨也用过了，还能用什么？化疗当中只有CPT-11可以用了，它在日本批了。还有可供选择的就是ADC，包括EGFR，但EGFR单抗肯定检测EGFR。另外MET的过表达是不是有，有些研究显示MET制剂对MET过表达可能有点作用，但在鳞癌当中总体较差。

● 病史资料

● 辅助检查

● 临床诊断

● 诊疗经过

●病例小结

●讨论

    专家观点概要

1.中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 金 时教授：患者有很罕见的非经典突变，基因检测报告是EGFR的罕见位点L833V和H835L的扩增，扩增倍数是3.6倍，报了二类突变。在一线治疗选择时可能还是会按经典方案选择，因为二类突变的总体有效率可能和一类驱动基因还是有些差异。一般遇到这类突变，我们会查阅相关的一些文献，如果报道的有效率比一线标准治疗低，我们还是会选择一线的标准治疗。当然可能还存在个体化的差异，如果患者是老年，PS评分各方面特别差，会选择从TKI作为起始。患者对于初始紫衫加铂加贝伐的方案，获益较好。后面查了相关文献，使用了TKI药物。整体疗效还是挺让人惊讶的，因为二类的罕见突变，而且是扩增。EGFR可能在激酶域的突变有效率比较高。但这种扩增，二线单药有16个月，四线时又做了安罗加奥希的挑战，大概有四个月。五线伏美双倍也有大概七个月的PFS。从目前的治疗看，这种EGFR扩增可能起到了一定的作用。在这么后线的情况下，建议再做基因检测，确认耐药机制。因为这个患者不确定是否也合并MET扩增等旁路扩增，所以单纯试药的证据不足。如果要在TKI方面再挑战可能还需要一些证据支持。除了TKI再挑战，如果没有特别明确的基因检测支持，对疗效的把握度不大。这个患者总体对化疗也有一定获益，化疗联合抗血管，联合免疫加抗血管的四药方案也有一定获益。在这个基础上，后线看能不能尝试ADC类药物。因为ADC类药物是化疗基础上结合靶向的驱动。如果到最后的后线PS评分较差，口服节拍化疗也可以作为选择。因为一般口服节拍是放在后线，PS评分三分左右时也会作为治疗的参考和选择。

2.秦皇岛市第一医院 高立明教授：患者从贝伐加紫杉开始，检测发现罕见的共突变存在。还是要根据患者的具体情况选择方案，比如体力状态、生活质量要求、突变的循证医学支持。罕见突变选用二代TKI在实际临床数据上也不太理想。同时二代的毒副反应也存在，口腔炎、皮疹等，相对比三代更大。这个病例做了化疗加靶向加贝伐后还是比较受益的，在实际工作中要个体化的选择。

第二问题，患者做了六线的治疗，所有的治疗基本都做了。后续的治疗可以再做检测，最好再取组织活检，血检也是一个选择。看有没有新的靶点或耐药机制。患者已经到六线了，可能体力评分较差，脏器功能可能储备不足，可以给予双免双抗这类药物。如果患者经济条件比较差，口服的长春瑞滨等口服化疗或减量的节拍化疗也是不错的选择。还有一些局部治疗，比如射频也是可以选择的。

3.上海交通大学附属胸科医院 虞永峰教授：对于罕见非经典突变的Ⅳ期患者，一线治疗靶向药物选择我一般会选择二代阿法替尼，是目前循证医学证据最多的，不会先选择化疗治疗。另外这个患者到了六线以后，再选择节拍化疗还是TKI再挑战，价值意义都不是很大，这时候最适合的是临床实验。

4.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：我同意深圳方面的评论。第一次组织检测是扩增，第二次血液检测是突变。如果是扩增，这个病人不应该首先使用靶向治疗。但如果是突变，就应该靶向治疗，所以引用的文献和这个没有关系。后来血检是突变，第一次的报告可以再去核实。如果是非经典突变，美国FDA批了阿法替尼一线，就应该一线。第一个问题就会比较清楚。

第二个，这个病人在一线用化疗后，二线用阿法很好，三线为什么不考虑使用免疫Orient-31模式？这个病人应该在2023年4月三线时，培美曲塞加贝伐加信迪利来应该是最好的选择。我不知道你们为什么会考虑恩度加培美，如果认为是突变，有点采用像改良的Orient-31模式。在采用证据时，要区别Ⅲ期研究结果和Ⅱ期研究结果。现在国内有很多地方采用的是不太确定的Ⅱ期研究结果。Ⅱ期研究结果只有走投无路的时候才用，一般先要用Ⅲ期研究的结果，因为Ⅲ期是确证性研究，而有些都不太确证。

这个病人进展到底用什么？标准治疗是MARIPOSA研究模式，Amivantamab对这个病人是一种选择，美国已经批了，中国大概明年十月份左右批。我拿一个数据间接回答你的问题，在敏感突变失败以后，现在中国的两个研究，Orient-31研究和‌HARMONi-2研究在EGFR突变TKI耐药以后，Orient-31的PFS是7.2个月，后者是7.1个月。贝伐加PD-1和双抗的疗效怎么样？虽然研究之间不能做直接比较，但PFS没有太大差异。我不认为双抗一定优于单抗。AK112是7.1个月，贝伐加信迪利7.2个月。TKI再挑战对这部分病人恐怕不太有作用。ADC是一种选择，后线的节拍化疗现在没有价值，以前可以，现在我觉得没有意义。安罗替尼对这个病人也可以尝试，安罗加免疫等是一种可能的选择。

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

●病例小结

●讨论

专家观点概要

1.新乡医学院第一附属医院 申 威教授：CKMB增高在免疫当中需要紧急关注。我们也诊治过很多重型的免疫性心肌炎，主要是CKMB增高及其他心肌酶的增高，联合心脏超声的初步诊断。如果患者有条件需要立即做心肌核磁，心肌核磁是非常有用的鉴别诊断方式。然后看CKMB变化的曲线，心内专科医生应该都能鉴别出来，然后进行激素冲击治疗，有分重型轻型、激素敏感型、激素耐受型，要通过三天内的变化及时处理。三线治疗可能免检查点抑制剂后续就不再能获益了。在骨髓抑制情况下，对于小肺，骨髓保护的药物像曲拉西利已经获批了。虽然只是批准和EPEC联用，但在临床当中也在扩展联用化疗的方案，也观察到不错的保护疗效。因为患者肝负荷比较大，可能参加不了临床试验。目前B7H3的ADC在小细胞上效果是不错的。局部治疗现在可以介入了，对于上腔静脉的情况，如果出现，可能进展会比较快。

2.新乡医学院第一附属医院 张 敏教授：为什么二线选择了脂质体紫杉醇加上洛铂的方式，没有选择伊立替康。伊立替康的剂型有很多，如伊立替康脂质体等剂型可能不良反应会小一些，疗效也会好一些，同时也没有做基因检测。三线是否考虑免疫检查点抑制剂，我和申威教授的意见一致，在没有证据的情况下，且一直是同一种治疗方法，尤其在小肺上没有太多免疫到三线的证据，三线未必会再获益。对于骨髓毒性的问题，首先要考虑给予骨髓保护的同时再给予药物，即使是安罗替尼也会有一定的骨髓毒性。局部治疗时机的选择方面，通常会在病变稳定缩小的情况下才会给予局部治疗。现在有布拉格研究结果后，也可以考虑在姑息的同时联合一些药物增效，但局部和免疫联合或和其他联合的增效都是个体化放疗，需要放疗医生做MDT会诊才能确定。

3.新乡医学院第一附属医院 姬颖华教授：关于患者选择局部治疗的时机，我觉得只要是在这个病人疾病达到SD的状态下，只要有局部治疗的时机，都可以考虑局部治疗。一些文献显示加入局部治疗和不加局部治疗，病人的生存时间有比较大的区别。

4.中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 叶晓星教授：患者病理诊断只有一个病理报告，免疫组化符合小细胞癌，应该是肝的穿刺活检。从病理角度，因为患者是多发多部位的，所以有一个疑问是肺转移到肝还是肝原发的转移到肺，还是多原发。活检是肝的，做了组化符合小细胞癌，但不太确定是不是肺来源。病理角度有一些，比如TTF-1的表达是否阳性，如果是，可能更支持肝来源。肝小细胞癌较罕见，一般都是转移过去的，包括下消的转移，或胰胆管的神经内分泌瘤的转移。还有影像上是不是支持肺来源，因为肺是单发的，肝是多发状态。第二个问题，既然是广泛性的多器官受累状态。因为都是小细胞癌，治疗上无论肺还是肝来源的，治疗上没有很大区别。反过来说，因为病理诊断是为临床的治疗选择服务的，如果治疗区别不大，病理的区分可能也没有明显的意义和价值。

5.中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 谢永生教授：这是对药物治疗反应较一般的广泛期小细胞肺癌病例，对于广泛期小细肺癌，虽然免疫治疗时代放疗加入的作用还没有特别重磅的研究提供可靠的证据。所以现在是参考一些小样本的Ⅱ期研究的数据，以及既往非免疫治疗时代的Ⅲ期研究结果，整体倾向于认为在广泛期小细胞肺癌中放疗的加入可能是有好处的。参考0937等研究的结果，入组研究的人群有药物治疗之后达到CR或PR的人群，在0937中，纳入的最少是有一个病灶达到CR或PR。这个患者是SD的状态，在既往研究的纳入人群中，不是完全参考经验的。这个患者的转移除了肺病灶外，还有肝转移和双侧的胸膜增厚，胸膜增厚不明确是否转移，但肝转移是较明确的。患者整体可以看成寡器官转移的状况，而且肝是比较特殊的器官，对免疫治疗反应较低。患者的转移灶又比较大，肝转移区域基本集中在S五六段的水平。所以这个患者虽然不符合巩固的获益人群的条件，但症状有呛咳和声音嘶哑，可能和右侧骨上淋巴结有关，建议做喉镜，看是否符合右侧生态固定的情况，有可能还是考虑右侧淋巴结的问题。基于现在的症状，整个病变在局部放疗可控制的范围上，包括胸部、肝的放疗。从寡器官转移角度，药物缓解不好时，建议尽早加入局部放疗。一线治疗达到SD的状态时就可以考虑加入局部放疗。越往后全身越广泛进展的状态下，局部治疗带来的生存获益就会下降，后面就只能为缓解症状做姑息放疗。所以建议评价患者全身进展状况，考虑尽早加入局部放疗。

6.中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 金 时教授：这个患者应该考虑是铂耐药的小细胞，所以总体预后可能会差一些。免疫的跨线以及三线的免疫，都是没有证据的。结合患者的CKMB升高，不排除免疫相关性心肌炎的可能性。所以免疫可以不用再继续使用了。因为患者前期铂耐药，目前已经有证据的相关药物疗效都比较低。这个患者如果采取像塔拉妥单抗之类，现在也有国内相关的临床研究，以及B7H3这类新型药物，疗效可能有希望突破，但可能药物可及性较差。目前，有些地区可及卢比替定，但经济性和后线的PFS也较有限。所以如果能够联合局部放疗，如果经济条件不可及，可以再尝试其他化疗药物。

7.上海交通大学附属胸科医院 艾星浩教授：前两个问题我基本同意前面专家的意见，CKMB肯定是跟免疫相关。免疫治疗的获益不再考虑三线治疗。这个病人局部放疗的价值不是特别的大，至于后线的选择，因为患者严重的三度骨髓抑制，对EPO不耐受，可以尝试罗沙司他这种口服生红细胞的药物，如果能耐受，可能后线还得选择化疗。

8.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：第一，这个病人是不是小细胞肺癌？

我看到的是小细胞肺癌不能除外。这个病人对现有的小细胞肺癌方案都不太敏感，我有点怀疑是复合型的小细胞肺癌。所以我的第一个建议是应该再做穿刺。刚才深圳的病理科医生说得对，有几个淋巴结，包括腋窝的应该不难穿刺，再去确定一下病理。我怀疑是混合型的，不像典型的小细胞肺癌。

第二个，我同意刚才大部分医生的意见，现在三线更换免疫检查抑制剂没有任何价值。CKMB酶增高可能和免疫性心肌炎有关，虽然没有症状，但再用肯定是没有价值的，因为已经用过了而且再进展。一次挑战可以，二次挑战没有任何意义。现在的问题是下一步怎么治疗？刚才深圳方面的意见是个考量，可能要用塔拉妥单抗，或B7H3这类的ADC，或TCL-engagement才可能真正获益。当然药物可及性较差，那安罗替尼也是一种选择。在这么大的放射野中，放疗只有姑息的价值，

不一定有实质性价值，必须缩小再放疗。所以这个病人现在放疗的时机已经晚了，一线打两个疗程SD了，应该做放疗。小细胞肺癌要PR就前面两个疗程PR了，三四个疗程后不太会PR。现在是姑息放疗还是放腔静脉支架，是每个医院根据技术能力选择的，现在那么大，放疗肯定效果不好。