【精彩回顾】陆教授周二见MDT会议（2024年第42期）| 2024年12月10日

病例一：一例左肺腺癌转移病例

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

●讨论

专家观点概要

1.吉林大学第一医院 崔久嵬教授：患者是MET扩增，拷贝数为11，非常高。除了选择这个方案，也可以在原来靶向治疗基础上联合MET抑制剂。现在有很多研究开展，且前期一些研究也证明对过度扩增的患者能够有效。这个病例显示Orient-31模式为患者带来相应的受益。Orient-31的优势人群，目前也正在相应开展。陆教授团队做了很多相关的研究，对有哪些优势人群有比较多的经验。另外一个问题是多发生骨转移，像治疗的情况下控制很好，而骨头控制不好，因为在骨头不同转移部位的微环境可能不一样，还有药物渗入性可能也不一样。

2.吉林大学第一医院 陈 晓教授：针对EGFR耐药，如果有出现MET扩增，可能首先会再加一个MET抑制剂，因为现有的一些临床研究，包括联合卡马替尼、赛沃替尼、谷美替尼都有不错的数据。患者采用Orient-31治疗模式之后，疗效仍然非常好。这两种方式哪个更优，现在还缺少一些临床数据。未来可能针对这部分人群，值得探索的是到底哪个方式可能会更好。关于骨转移的进展，多发骨转移如果发现进展，可能更多是应用现有的一些骨改良药物，包括唑来膦酸，还有地舒单抗。在临床上包括核医学的4189等药物，可能对疗效或对一些血液学的毒性也需要更多关注。在进展过程中有明显进展的部位可以加一些局部治疗。

3.瑞安市人民医院 林培锋教授：针对MET扩增的TKI耐药患者，我们外科遇到的较少，现在MET扩增的一些原研药物的临床数据较好，我们碰到过个别患者单纯的MET扩增用药之后，疗效还是非常不错的。关于EGFR TKI耐药之后，Orient-31治疗模式已经是很多晚期患者的终极模式，适合的人群首先要评估身体状况、年纪以及是否合并其他疾病，毕竟药物的副作用还是要考虑的。关于多发骨转移进展，很多病人在药物的作用下，其他地方的转移确实得到了很多好转，但骨转移确实是个难题，单发骨转移可以进行一些局部治疗，多发骨转移可能还是需要一些全身药物治疗。

4.上海交通大学附属胸科医院 艾星浩教授：

1）对于MET扩增的治疗策略，我比较同意吉林方面的意见，目前我们还在等待Ⅲ期随机对照研究，看双靶联合治疗策略会不会对MET扩增的病人有更好的疗效。2）哪些适合Orient-31治疗？从Orient-31的数据看，可能一代序贯三代，耐药之后仍然存在T790M突变阳性的患者，可能用Orient-31的效果不是特别的好。3）对于多发骨转移，我同意各位专家的意见，可能还是以全身药物为主，联合局部放疗。

5.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）首先，在EGFR TKI耐药以后，大的策略有两种，一种是不加选择的，包括Orient-31以及最近获批的AK112研究。这个研究没选择病人，但要接受化疗加PD-1加抗血管生成，不管是两个单抗，还是一个双抗。我同意瑞安方面的意见，能够接受含铂方案再加上四药方案的患者，可能PS评分要求会高一点。第二种情况是做了活检，知道耐药机制，比如知道MET高扩增，这部分病人都是Ⅱ期的研究，卡马、赛沃等都是Ⅱ期数据。这些数据现在没有一个国家批准，这些都是研究，上市的药物都可以用。现在赛沃替尼基于SAVANNAH研究递交了美国FDA，现在还没有最后给意见。这里有一个问题，什么叫高扩增？根据SAVANNAH的定义，因为每个研究并不一样，有些是5个拷贝数，有些6个，SAVANNAH最后的定义是发现在三代药物耐药，主要是奥希替尼耐药以后，需要10个拷贝数以上，这部分病人继续给三代药物并加一个MET制剂可以带来明显的生存获益，但都是单臂研究，或者是90%的肿瘤细胞，免疫组化MET三个+。所以有两种策略，一种策略是已批的Orient-31、AK112，PFS有7.1个月，是这一类选择的模板。如果再来看ADC，Trop2-ADC、HER2-ADC在这个过程当中，PFS大概就5.5到6个月，还不如这些选择。因为ADC也没有选择生物标记。如果用MET现在的Ⅱ期研究有10个月，明年我们将会在ASCO公布第一个Ⅲ期研究，就是SACHI研究。SACHI研究就是在TKI耐药以后，MET高扩增的病人用赛沃替尼和奥希替尼对照化疗的头对头比较。但不加选择的病人也是对化疗，Orient-31也是对化疗，如果要设计一个研究，在MET高扩增当中，到底是四药方案或AK112，还是PD-1加VEGFR加化疗和两个TKI的连用会更好？因为现在没有头对头的比较，近期也不会有研究做这样一个人群。现在知道的是间接比较PFS，另外MET TKI有相应的毒性，比如低蛋白血症，比如水肿，但血液系统毒性要好得多。化疗的四药方案，血液系统毒性要厉害得多。所以这两种策略到底哪个好？明年大概ASCO根据SACHI的研究，会有结果出来。

2）适合人群方面，首先讲Orient-31不太适合的人群，第一个，PS评分差的。第二个，T790阳性的病人不太适合。换句话说，用过一二代的T790阳性的患者，再用三代不好。病人如果一开始就用阿美替尼，效果就好。第三个，可能对L858R的效果要好于对19，但两个都有好处。我们在基础研究上发现了这一点，L858R这个靶点将会重新激活一条免疫通路，最近我们在准备一个比较大的文章。

3）至于骨转移的问题，如果是广泛骨转移，只把部分病灶控制好，意味着这个药物也没效。进展的时候如果是单个进展，当然可以局部治疗。但如果这种骨转移是多发的，现在的治疗都不行，只能换药治疗，回到ADC等。

● 病史资料

● 辅助检查

● 临床诊断

● 诊疗经过

●病例小结

●讨论

    专家观点概要

1.南通市肿瘤医院 朱兴华教授：

1）第一次活检，腺癌成分比较明确，两个腺癌标志物都是强阳性表达。对于一些少数细胞的P40表达，目前不能诊断是腺鳞癌。因为P40表达在活检时有一定的标准要求，要达一定百分比才可以诊断为腺鳞癌。虽然有P40表达，但从初步组化结果不能判断是腺鳞癌。

2）第二次活检，还是有明确的腺癌标记物表达，但主要是TTF-1的表达，NapsinA样的相对较少，里边有一些像神经内分泌标志物的CD56表达。CD56在很多肿瘤中都可以表达。单纯的CD56不足以诊断是神经内分泌肿瘤，比较特异性的标记物是CGA，但其敏感性相对较差。日常工作中比较好的标记物是SYN，但这个病人不表达SYN。对于差分化的癌，如果没有非常好的神经内分泌标志物表达，是不支持诊断神经内分泌癌的，特别是CD56这种特异性特别不好的标记物。所以目前小细胞癌的证据是不足的。当然包括鳞癌、肺腺癌，经过治疗以后可以有小细胞的转化。目前只是伴有神经内分泌的标记表达，连分化都算不上。因为CD56只是非特异性表达，所以个人更倾向于还是差分化的腺癌。

3）基因检测的两次检测结果，虽然都有L858R，但第二次的组织学检查并没有看到对应改变。血液做基因检测，结果会出现一些假阳性或假阴性的情况。因为要做NGS时会把测试深度提得很高，可能会出现一些非特异性的情况，特别是血液样本。当然如果组织特别少，也可以出现一些假阴性的情况，所以最好是组织学样本做进一步验证。如果第一次血液学是阳性，但第二次的组织学是阴性，可能认为第一次的检测结果是假阳性的。当然也不排除治疗之后，病人的这部分肿瘤细胞比例更低了，检测不到了。

2.南通市肿瘤医院 邰国梅教授：整个病例是比较晚期的。因为是ⅢC的患者，放疗介入是有必要的。肺癌ⅢC期是局部晚期不可切除，通过9410研究提示首选治疗是同步放化疗。当然这个病灶较大，可以先做诱导，病灶缩小再做同步放化，可能会在肺组织保护方面更好。患者有L858R的突变，LAURA研究结果提示同步放化疗以后，采用奥希替尼的巩固治疗，患者的疾病进展率是下降了84%，死亡风险下降了19%，是明显的获益。但因为病灶特别大，患者先做了全身系统治疗，放疗介入还有没有价值？晚期的非小细胞肺癌在全身系统治疗的基础上，疾病稳定两个月以后进行局部治疗，对患者的疾病控制和延缓疾病的复发是有积极作用的，PFS相对能延长六个月。所以这个患者目前出现了进展，加上放疗是比较有意义的。但在系统治疗的基础上也怕放射性肺炎，特别在靶向药物治疗的基础上，化疗时代吉西他滨是不能和放疗联用的。吉非替尼和放疗联用的研究也因为放射性肺炎停止了。前段时间有一个EGFR突变Ⅲ期不可切除的肺癌临床研究，目前在入组当中，采用的药物是阿美替尼，因为阿美替尼相对于其他三代药物或二代药物的间质性肺炎发生率非常低，所以采取阿美替尼联合同步放化疗治疗EGFR突变Ⅲ期的不可切除肺癌。患者系统治疗以后有进展，假如能耐受，同步还是首选的。同步药物的选择不管是TP、TC，还是AC，都是可以的。在一项Ⅲ期临床研究中，紫杉类、铂类同步和EP方案相对比，紫杉类的放射性肺炎发生率要高一些，为48.5%。培美加铂类同步目前没有这方面的数据，但副反应较小，可能也是比较优选的方案。

3.南通市肿瘤医院 张晓东教授：这个病例现在是局晚期，但是为L858R突变，TKI或后面的联合化疗的PFS比较短，这可能与联合L62R和NTRK有关。当然L858R本身对TKI也没有19缺失敏感。但对于ⅢC期，个人认为初始治疗可能倾向于关注采取哪种治疗方法。局晚期病人的标准治疗方案应该是选择同步或序贯放化疗，但对于EGFR敏感驱动基因的病人，用FLAURA2的研究比较好。对于PS评分较好，肿瘤负荷比较大，也许可以在起初治疗就使用TKI联合化疗。19缺失和L858R驱动基因阳性的病人，合并L62R突变相对比较多。这个突变肯定会影响共同突变，影响疗效，NTRK是血液检测，也有可能是假阳性。如果确实是阳性，也会促进肿瘤的发生发展，影响疗效。从内科治疗角度，起初治疗可以考虑TKI联合化疗。

4.瑞安市人民医院 林培锋教授：这个病人是远处的淋巴结转移，然后局部的巨大肿瘤。经过多种全身治疗，肿瘤是反复的变化，可能是反复耐药，或因为病人是多种癌症混合，治疗效果不尽如人意，特别是局部肿瘤的变化，从缩小再变大。手术方面，因为患者做不了根治性手术，所以首先考虑的肯定不是手术，但手术可以做局部治疗，比如右上肺的肿瘤，治疗到之后可以做到上叶的切除，对于局部肿瘤切除是有好处的，但我在病程当中没有明确看到淋巴的变化，不能确定淋巴结节的情况。如果淋结节一直都是CR的，缩小之后没有随着肿瘤的变化而变化，可以考虑对肿瘤进行局部治疗，即使手术做不了，可以有很多局部治疗方法，这个肿瘤可能在消融方面只适合冷冻消融。对于肿瘤的局部控制可能会有更好的作用，局部治疗加上全身治疗可能使肿瘤接下来治疗的稳定性更强。

5.上海交通大学附属胸科医院 虞永峰教授：

1）第一，患者是ⅢC期的，第一次诊断时患者加上放疗确实是有点困难，但也可以看到接受靶向治疗后，一段时间里的肿块吸收是相当明显的。这时，虽然对于ⅢC期的患者确实不能手术，因为锁骨上淋巴结转移，这时有可能能加上化放疗、同步放化疗，然后按照LAURA模式再继续给予靶向治疗，可能是我会选择的治疗模式。现在肿块又有增大了，是不是能再做放疗？我觉得也是可以考虑的，但最佳时机已经过了，因为现在肿块大了不少。

2）第二，对于NTRK融合，个人理解血液基因检测可能是没有太多生物学意义的结果。

6.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）第一，患者初始为Ⅲ期不可切的EGFR突变病人，标准治疗应该是争取放化疗后，给Orient-31模式的药物联用，这是目前我做的LAURA研究中建立的新标准。但这个病人一开始肿瘤比较大，确实不能直接就做放疗。问题是诱导缩小以后不应该继续再吃。在两个疗程或两个月的TKI缩小以后，是第一个进行放化疗的时间点，然后再吃奥希替尼，这一个点没抓住，还不要紧。

2）第二，因为这个病人在病理学上也表现一些异质性，另外看到差分化或低分化表现，这个病人可以预见异质性很高，容易产生短期有效，时间维持不长的情况，所以第二次局部介入的时间点是化疗两个周期缩小以后，还是要回到放疗。现在回到放疗不太好，因为肿瘤在发展，要做诱导治疗，诱导的目的是让肿瘤缩小以后治疗，减少放射眼，耐射线的细胞也会少一点。现在耐了化疗，同样也耐射线，所以两次加局部治疗的最好时间点过了，现在被迫再考虑局部治疗。

3）首先，这个病人手术有没有意义？刚才外科主任讲得很清楚，不太可能根治，局部有可能会好一点，但不太确定对生存有没有价值。现在能确定的是局部加治疗最佳的方法应该是放疗，但放化疗以后，这个病人的麻烦在于不能像LAURA一样用三代药物维持，因为三代药物已经两次进展，一次单药进展，一次联合化疗进展。个人认为再吃三代药没有太大意义，可以再做活检。这个病人还没有全身转移，全身评估如果没有转移，加放疗，放疗以后，这个病人用什么治疗？目前并没有一种标准治疗。耐药以后活检看PDL-1的表达情况，这个病人可能要回到Orient-31模式或AK112模式。所以可能应该放弃TKI的。两次进展没有理由再用阿美替尼了，任何TKI都没有意义。

4）血检的意义，刚才南通的病理科医生讲得很清楚。在有组织时，血检没有太大意义，存在假阳性。个人认为拉罗替尼使用有点草率，因为已经做了活检，不应该根据血检确定两个指标。

5）这个病人的病理类型是低分化腺癌，但分化相对较差，差到了会有一些P40，不排除里面有些像鳞状分化的可能性，或者是CD56的强阳性，但都不足以确认是神经内分泌肿瘤。所以目前的治疗可能仍然要回到局部放疗，放疗以后，回到化疗或化疗加免疫加抗血管生成，或者未来考虑ADC的情况。

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

●病例小结

●讨论

专家观点概要

1.吉林大学第一医院 陈 晓教授：

1）患者是鳞癌，手术后不到一年左肺上叶就再次出现了新的疾病进展，病理诊断还是鳞癌，整个的病程进展和发展的状况，考虑还是复发的可能性较大。

2）后续治疗的问题，首先患者应该做全身评估，看其他部位有没有肿瘤转移。如果没有其他部位转移，这个病人还是可以考虑在局部治疗方面有没有下一步的治疗策略，包括局部放疗。能不能再次手术要看整个的患者情况。如果需要做左肺的全切手术，可能对患者的整体肺功能会有较大影响，这时不太建议做手术。如果没有其他的手术机会，后面除了放疗以外，在局部治疗以后，还是可以给化疗联合免疫治疗的全身治疗。

2.吉林大学第一医院 张玉宇教授：

1）临床会诊能碰到病灶比较小，但位置不好的病人。这个患者就非常典型，按术后分期应该是T1N0的，是非常早期的患者。但一年之后的复发，我同意陈老师的观点，属于复发的概率高一些。因为最开始淋巴结没有，所以转移的概率不高。

2）后期治疗也都是先分期，看淋巴结有没有转移和大小。但从气管镜看，很明显是残端有问题，这也存在跟第一次是一致的观点。如果再手术，首先评估状态，肺功能残留情况，然后看患者意愿，因为后期倾向于不可切除的。左肺就剩一个下叶了，再切可能也不安全，做全肺切除可能损失较大。并且有过第一次的风险之后，患者第二次一年再切的可能性也比较小。所以后期治疗方法，首先定性是局部不可切除的，最好做PET-CT看淋巴结有没有转移，要是都没有，也是早期的T1N0患者，首选根治性的放化加免疫。因为TC评分大于1%，所以放化加免疫是更加现实的标准。但是还有一点，对于患者目前的观点是能加量尽量加量，因为患者的残端离食管特别近，所以放疗剂量很难给予高量，大部分患者是做常规分割，单次2Gy，做30次左右。联合做两周及以上的化疗。

3.南通市肿瘤医院 王汉杰教授：这个病例主要提供了左肺上叶大片的实变的影像，但没提供整个支气管束的显示情况。因为患者病史是咳嗽伴咯血，说明支气管还是有问题。从常规看，肺内如果有炎症，首先要仔细观察近端支气管开口到病灶这段的支气管情况。因为现在的螺旋CT、多平面重组已经能够观察支气管的细微变化。整个的图像没有提供支气管的情况，术后病理是1.5公分的肿块。这个人刚开始看到肺炎，应该仔细寻找支气管的相关表现。因为中央性肺癌最开始影像上是阻塞性的肺气肿，支气管腔内长了肿瘤后，刚开始有活瓣作用，随着它阻塞加重，出现阻塞性肺炎。随着时间延长，阻塞性肺炎变成阻塞性肺不张。从影像角度，看到肺内有炎症，或有局限性的气肿，或有不张，常规肯定要仔细看支气管束的情况，因为现在多平面重组可以把整个支气管束显示得非常清晰。

4.南通市肿瘤医院 刘郁鹏教授：

1）第一个，这个人有几个手术中的具体情况没有看到。根据我的猜测，可能先把气管离断，在进行端取了切缘送病理，确定是阴性后再做了断端切除，所以当时可能没有做袖式切除。

2）第二个，对于切缘阴性的结论，我以前有一个患者，切缘支气管是阴性的，但支气管的外膜会有阳性的残留，后来做了左全肺，因为一直沿着左上叶的气管延伸到主气管的隆突了。这个人可能也存在类似情况。

3）第三个，后续治疗的问题。这个人年龄比较大。手术难度上做左全肺手术或左肺的袖式切除应该要慎重。首选在气管镜下做局部治疗，比如做一些光动力的治疗，把气管残端的肿瘤切除，再配合化疗加免疫会更加稳妥。

5.上海交通大学附属胸科医院 艾星浩教授：这个病例相对比较简单。诊断上我基本同意前面几位专家的意见，应该是复发。气管镜上很明确，是残端新生物，所以复发的可能性很大。治疗上我考虑可能是同步放化疗，不太建议手术。

6.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：患者的肿瘤不确定是否已经侵袭外膜，手术病理要再看一下，有时候侵袭外膜再爆发的概率是很大的。现在套用的标准仍然是马提尼的标准，在一年以内腔内就是会复发，这应该是比较公认的，我们现在必须要套用某种标准。因为第二次做的气管镜，不知道残端会有多少距离。我的理解是左手是比较短的，右手比较长，有多少空间来做，下切口没有，上切口到底有多少可能性，右手比较短，左手会比较长一点，左手的距离够，把残端切掉，影响确实不大。但如果在技术上做不到，距离不够。因为气管镜没有给外科医生描述，他的复发位置离隆突会有多少距离。如果要做袖切，留到隆突的距离比较短，要变成做隆突成型才行，我不太建议做，最终那一下也会比较大。如果单纯的残端，然后把下面的接到左手能够完成，否则还是做放疗。我的逻辑是要让气管镜告诉你在管腔里面现在复发的部位距离隆突有多长，上切口留了多少，如果够的，做袖切我是支持的。理论上袖切要比局部光动力好，完整切下来，然后这个病人达到根治目的。但如果这个病人的袖切要做隆突成型的，我就不主张做了，就回到放化疗，这个病人可以放化疗以后用免疫，做一个PACIFIC模式。