【精彩回顾】陆教授周二见MDT会议（2024年第39期）| 2024年11月19日

病例一：HER2突变晚期肺癌病例分享

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

●病例小结

1.该患者最新基因检测未见her2突变，最近出现3级血小板减少，予以特比澳、罗普司汀、海曲波帕半月余才能纠正，是否继续DS 8201治疗？

2.患者骨髓功能差，对化疗抗拒，疾病进展后如何优选：Trop-2 ADC（戈沙妥珠单抗、芦康沙妥珠单抗携带的都是拓扑异构酶I抑制剂，是否可能与DS 8201交叉耐药）？双免（卡度尼利单抗？）、双抗（依沃昔单抗？）

3.对于PD-L1低表达 her2突变患者，一线优选化疗+免疫 or 化疗+Bev？

4.Her2 的突变丰度是否影响治疗决策？

专家观点概要

1.芜湖市第二人民医院 章 俊教授：

1）尽管HER2突变丰度较低，但后线用的是化疗加贝伐，也用了TKI类吡咯替尼，疗效时间很短，能够看到对HER2突变的肺癌，泛HER TKI药物可能疗效不佳。换用DS-8201后，虽然没有取得CR或PR的状态，但毕竟达到了SD略微增大，达到30个月以上，是非常不错的表现，而且不良反应总体较轻微。

2）对于这几个问题的回答：第一，血小板下降不是四度的，目前还是稳定的，没有更有效的治疗方法下，可以继续DS-8201治疗，对于不良反应加强处理。第二，如果疾病进展，Trop2-ADC药物和DS-8201都是拓扑异构酶抑制剂，可能存在交叉耐药问题。如果明确达到进展状态，个人不太倾向于Trop2-ADC药物。后续在可选的范围内，双免和双抗都是可以考虑的。双免总体的不良反应比化疗要轻。第二个问题，低表达的HER2突变患者，目前的循证医学证据一线免疫联合化疗或化疗联合贝伐的总体疗效都不太理想，也没有明确的依据说明哪个更好。总体对这一类患者，这两种方案可能疗效都比较差或有效时间很短，还是本着有靶打靶的原则。这个病例显示尽管突变丰度比较低，运用DS-8201仍然取得了SD三十个月以上的效果。

2.河南省肿瘤医院 何 振教授：

1）我有两个疑问，第一个，患者对培美加卡铂加贝伐出现了四度骨髓抑制，但能对DS-8201耐受三年是挺不可思议的。第二个，75岁的病人光靠用生血小板的特比澳、海曲波帕，中间是不是要持续用一些药物才能顶住DS-8201的骨髓抑制？患者用了40个月DS-8201，目前我们在用的患者中较年轻的患者也很难坚持一个月用一次的，骨髓抑制在临床上还是比较容易出现的。

2）关于讨论的问题，第一个，既然已经进展了，况且也做了其他治疗。这种情况下75岁的患者个人并不建议用联合治疗方案，直接把DS-8201换下来就可以了。至于血检没检测到HER2突变，可能是敏感度不高，不能作为是否继续用药的参考依据。另外，目前出现了骨髓抑制且已经进展。按照临床经验和临床试验的一些数据，如果对DS-8201骨髓抑制比较重，对其他ADC药物可能也会出现比较严重的骨髓抑制。个人不太支持用没有确切依据的ADC药物，建议第一个可以尝试免疫，单免、双抗都可以。第二个，可以考虑重新选择培美曲塞单药，或培美联合免疫或培美联合贝伐。另外PD-1低表达的HER2突变的患者一线优选的方案，个人觉得化疗加免疫和化疗加贝伐都会用，主要看病人的经济情况。因为目前贝伐是临床比较贵的治疗药物，如果PD-1低表达的患者更优先考虑用化疗加免疫，免疫基因可以考虑加贝伐的问题。还有HER2的突变丰度在临床上并不影响治疗决策，因为这个基因检测出来都可以用。另外HER2的免疫组化表达可能会有一些影响，但基因检测没有影响。

3.上海交通大学附属胸科医院 艾星浩教授：关于后续治疗，我基本同意河南的意见，没有必要再迷信DS-8201。除了化疗或免疫治疗之外，病人还有另一种选择，因为我们中心有一个拜耳的小分子靶向药正在入组ADC进展患者。病人已经75岁，骨髓功能又很差，个人觉得化疗不是特别好的选择。HER2突变的病人免疫治疗效果确实不太好，可以考虑来我们中心参加临床试验。

4.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）我基本上同意刚才何主任的评论。ADC再进展以后还存在跨线使用吗？跨线使用有一个基本条件，就是安全性要好。我们最早讨论跨线使用的是比如贝伐有跨线使用，TKI奥希替尼有时进展会跨线使用，但化疗不太有跨线使用，ADC是一种聪明的化疗，所以不存在跨线使用。如果进展就要停掉，当然不同的ADC不一样，Trop2-ADC或HER2-ADC的抗体、连接子和细胞毒性药物都不一样，比较复杂，靶点可能不一样，毒素也可能不一样。今年ASCO报道过一项法国的真实世界数据分析，同靶点不同毒素或同毒素不同靶点能够相互解救，但如果同靶点同毒素是不能解救的。

2）对这个病人，我比较同意何主任的意见，但我会想尝试PD-1，因为PD-1当初在中国做的注册研究078在PD-1不表达的病人后线也能带来获益，美国017、057都证明这一点。所以这个病人我肯定要用PD-1，当然刚才何主任讲的双抗也可以。但因为这个病人用过Avastin，可能那么贵的双抗就有点划不来，就用一个PD-1就可以。但这个病人我要用化疗，这个病人没有用过多西他赛，标准的二线治疗是多西他赛，但这个病人因为血象问题，所以应该用每周方案的多西他赛，不是用三周方案。这个病人年纪比较大，如果按照25mg每平方米每周给药，这是一种选择。

3）第三种情况就是艾教授讲的，实际上全球有两个，拜耳和BI的，我们在做的拜耳HER2 TKI已经有些证据，在HER2-ADC失败以后的有效率能够在40%左右，这个还在入组人群。从治疗理念讲，还有HER2-ADC是选择性的，吡咯替尼是不选择的，所以毒性大效果差，在乳腺癌可以，但在肺癌上不太行，所以也没拿到肺癌适应症，而那两个是做肺癌适应症的，在没有用过的病人当中大概有70%左右的有效率，我在今年CSCO报道过亚组结果，所以有多种选择。丰度问题，我不相信血检阴性结果，这个病人应该再做组织活检，血检丰度低活没检测到不能说明问题，组织检测才是最重要的。这个病人要劝说组织检测，因为再拖要进展了。

病例二：ERBB2 20ins突变转移性肺腺癌德曲妥珠单抗治疗病例汇报

● 病史资料

● 辅助检查

● 临床诊断

● 诊疗经过

●病例小结

    专家观点概要

1.烟台市烟台山医院 周冬梅教授：这个病人是一线DS-8201取得了非常好的效果的病例。DS-8201就像在乳腺癌当中一样，逐渐由后线向一线甚至向新辅助推进。基于有靶打靶的原理，期待DESTINY-Lung04的结果能给我们答案。对于这部分病人可能化疗加免疫加贝伐并不见得有非常好的效果，而用一个靶向药有好效果，又能保证病人的生活质量。

2.河南省肿瘤医院 贺春语教授：我对患者胸水M1a有点疑问，因为胸水也是少量的，另外胸膜也没有明显增厚。

3.河南省肿瘤医院 何 振教授：这个患者一线疗效很好，但头部磁共振骨扫描没有做。我觉得即使病人急于治疗，在治疗期间甚至在出院前把头部磁共振和骨扫描补充上，对于以后的评估也是有帮助的，我强烈建议把每个病人的资料都收集全，不然可能会对后来的评估带来麻烦。

4.上海交通大学附属胸科医院 虞永峰教授：整个治疗过程差不多6个多月时间，虽然一线使用了DS-8201。DS-8201目前获批的是后线适应症，一线使用效果也很不错，毒性反应也都可以耐受。对这个病人目前治疗方案是可以的，家属也比较接受，但在常规诊疗中还是要跟家属讨论，因为一线还是有标准治疗的方案。

5.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）所有的ADC，在肺癌上HER2是最好的靶点，因为HER2在正常组织很少表达，所以HER2-ADC在所有ADC当中效果最好，毒性可能也相对好一点，因为选择性好。用同样的毒素换成Trop2-ADC的毒性就大得多。所以HER2在肺癌当中是非常容易成功的ADC，其他的包括Trop2-ADC、HER3 ADC等都需要临床试验证明。临床试验在进行当中，但在后线至少报道的PFS已经比一线化疗的PFS要好。所以我认为Ⅲ期的对照研究赢的概率会很大，只要患者理解，我是比较鼓励用HER2-ADC的。

2）这个病人我一开始有能不能手术的疑问，但刚才解释了胸膜图像没呈现。所以治疗前可能PET-CT对这个病人会比较重要，因为病人用得起ADC，做PET-CT应该没问题，把分期做得更扎实点，其他没有什么问题。一个问题是耐药以后怎么办？治疗本身没问题，但耐药以后到底回到什么？第二个问题是ADC能不能和PD-1药物联用，我们在做临床试验，就是加点K药对病人有什么效果，理论上是可行的。当然这个病人PD-L1是不表达的。如果这个病人的PD-L1是5%，要不要加免疫还是单纯的ADC？所以临床当中有些问题可能现在也没办法解决，但我相信未来都会有临床试验分析的结果。

病例三：HER2扩增肺癌病历汇报

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

● 病史资料

● 辅助检查

● 临床诊断

● 诊疗经过

专家观点概要

1.芜湖市第二人民医院 章 俊教授：这个病人之前用过信迪力单抗加培美和卡铂，后面可以考虑双免，因为免疫加化疗都用过。PS评分三到四分，不太适合化疗。

如果身体状况比较差，不一定非要积极治疗。另外安罗替尼效果不佳，单纯的抗血管生成可能很难达到好效果。我觉得当重启倒可以联合安罗替尼治疗，可能不会出现重启以后迅速进展的情况。

2.烟台市烟台山医院 宋尧波教授：

1）这两个病例共同点都是HER2扩增，不同点是第二个病例合并有TP53突变。目前治疗上肺癌重点强HER2突变，HER2在临床上变异有三种形式，扩增、过表达、突变。目前主要的临床实验都聚焦于HER2突变，对于扩增和过表达，现在DS-8201的应用数据都不如突变好。但第一个病例在对于扩增及时的应用，DS-8201取得了良好的效果，现在病情一直是改善状态，也提示后线治疗如果病情会快速进展或肿瘤负荷比较大，还是要强调好药要早用。

2）临床上更多的是第二个病人，这种扩增的病人并TP53突变。TP53突变是病情愈后较差的一个因素。这个病人前期及时进行穿刺明确基因突变，选择DS-8201，稳定半年左右，出现了病情进展，又换成了吡咯替尼，之后病情还是快速进展。对于后线，不清楚病人颅脑是没有症状还是有症状。初始就给予了脑部放疗，而没有首选全身治疗。对于这种全身广泛转移，应该把全身治疗作为首选治疗方式。在病情稳定的情况下，实时介入局部治疗。对于患者后线治疗，在用DS-8201过程中合并有TP53突变，当时加上免疫治疗对原始患者的病情进展是不是能有改善？对于患者后续的病情再进展，因为要兼顾脑转移，当时为什么没有加贝伐珠单抗？病情再进展后，假如病情治疗依从性仍然很好，还是全身治疗为主，比如联合依沃西单抗，或马上要出的Trop2-ADC靶点药物治疗。化疗方面要看病人能不能耐受化疗、能不能带来获益还是需要思考的。但后续可能还是需要靶向药物处理，可能会给患者带来生存改善。

3.上海交通大学附属胸科医院 艾星浩教授：这两个病例的共同点是HER2扩增，

但在HER2的整个基因异常通路上临床试验取得成功的还是HER2突变，第二个是HER2过表达的病人，所以HER2扩增和过表达可能不是一回事。因为扩增的拷贝数，包括HER2过表达的强度，目前的临床实验数据上HER2过表达要≥25%的肿瘤细胞染色两个+或三个+的病人。从DESTINY-Lung01的亚组分析看，这部分病人的疗效相对较好，仍然局限在用免疫组化做HER2过表达。所以HER2扩增的病人在整个的肿瘤驱动性上，生物学行为是否和HER2过表达相似还没有临床数据支持。这个病人只做了NGS检测是HER2扩增，并没有做免疫组化检测。所以一个病人有效，另一个病人无效，而且重启德曲妥珠单抗后进展迅速，可能还是因为肿瘤学生物学行为不太一样。因为目前病人的PS评分也很差，肿瘤极速进展，治疗上可能只能选择安罗替尼，其他可能没有什么特别好的选择。

4.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）HER2的基因异常有过表达、高扩增、突变，HER2-ADC在肺癌当中突变肯定是有效的。过表达和高扩增存在着一定重叠，当然这个病人做的是二代测序没有测免疫组化，但我相信这么高的拷贝数可能会有重叠。高扩增没有严格的定义，但25个已经非常高了，从我们做实验当中一定会有效的。反过来说，25个拷贝数证明基因复制的能力非常强，恶性程度很高。在细胞株层面用了化疗药物以后，高度恶性的肿瘤很快就缩小，比如小细胞肺癌，但如果把它停掉就很快反弹，越高扩增越高度恶性的肿瘤都呈现这种特点。然后再用就可能已经诱导耐药。所以这个部分我们当年在小细胞肺癌中用化疗就重复出类似的实验设计。当然也可能这个病人有某些特殊的原因，吡咯替尼用了以后，因为是HER2 TKI，不清楚刺激了什么东西，为何进展迅速是没有确切结论的。只是这个病人的恶性程度非常高，因为高拷贝数太厉害，所以用了HER2-ADC以后效果很好的，以后恰恰容易反弹。这种病人如果用点低剂量维持可能不太一样。

2）我认为这个病人没后续治疗，我不相信3分以上有什么后续治疗。PS评分很重要的，安罗替尼效果不好，这个病人就没有后续治疗。免疫药双抗安全吗？当年在中国做过治疗研究，PS评分不好的人死得很快，没有证据显示PS分3分的人免疫治疗会安全。每个人对PS评分的理解有差异，是个主观指标。如果2-3分还有希望用免疫，3-4分的病人我不认为有任何的治疗，就是最佳支持治疗了。病人如果能改善了，再来讨论后面的治疗，所以第二和第三个问题是连在一起的，如果这个人PS评分好，当然有多种治疗选择，PS 3-4分的人没有选择条件。

3）所以我对这三个问题都没有比较确定的答案。第一个问题是很有趣的问题，可惜病人不允许做二次穿刺活检，但如果有胸水，如果做细胞块切片，再做单细胞测序，将会看到什么通路被激活了。如果有足够的组织，能够通过实验回答，而不是临床推测。