【精彩回顾】陆教授周二见MDT会议（2024年第37期）| 2024年11月5日

病例一：一例EGFR 敏感突变的低（未）分化癌治疗策略探讨

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

●病例小结

●讨论

专家观点概要

1.宜宾市第二人民医院 陈 洁教授：

1）患者每一步的诊断都有基因和穿刺。从病理看，肺上和下淋巴结都做了穿刺活检，是低分化癌，前列腺癌也有活检，查到了P504S，在前列腺癌里发生率较高，如果阳性，可能和前列腺癌有关。文献显示肺上的两个病灶，如果同时做了穿刺都提示腺癌，再提示基因的不同可以证明是二重癌。病人肺上的病灶做了基因检测，有19突变和TP53伴随突变。但后来经过治疗以后，再把前列腺癌的标本拿去做基因检测，没有发现EGFR 19突变，从基因层面可以证明病人是肺癌和前列腺癌的二重癌。

2）患者对化疗和靶向治疗都不太敏感，个人觉得和TP53的伴随突变有关，因为伴随着这个突变的病人，不管是EGFR通路还是其他的，只要有TP53，疗效都非常差。合理的治疗策略问题。病人是Ⅲ期病人，有根治机会，哪怕是局晚ⅢB期。在治疗时如果发现纵隔，特别是七区淋巴结有增大时，因为增大可能会压迫食管和气管，个人倾向于加局部放疗。一开始奥希替尼进展以后没有效果，可以考虑联合化疗和免疫治疗。病人如果后续进展，如果某个部位出现局部症状，可以增加局部放疗。后续可以考虑比如双特异性的抗体ADC等一些新药的临床实验。

2.宜宾市第二人民医院 雷开键教授：这个病人多种治疗疗效都不好的情况下，单免有效是很有意思的。这个病人回头看，开始时肿瘤太大了，锁骨上也有，纵隔也有，肺部肿瘤较小，单免有效的话，后面应该加入放疗，可能进一步激发免疫，使免疫维持时间更长。

3.宜宾市第二人民医院 古晓娟教授：从病理结果看，P504S虽然在前列腺癌的表达更多，但患者更倾向于肺癌的多发转移，最早是19外显子突变，最早选择TKI我可能会首先选择三代的治疗方案，当然三代的PFS也不一定更长，但19外显子突变选择三代的可能性更大。对于化疗方案，选择小细胞的方案。这个患者虽然NSE有增高，但病理的小细胞表达并没有增高，所以从化疗角度讲，最开始选择多西他赛会更好一些。

4.阜阳市人民医院 刘 斌教授：患者每一步的诊疗都是有所依据的，但患者的治疗效果都不太好。我非常同意病例的分析以及前面老师的看法，但从进展看，患者有意思的一点是原发灶进展不是特别明显，但在肺门及淋巴结方向出现了新发转移，病灶增大也非常明显。患者PD-L1 30%的表达和后续的信迪利单抗治疗有效可能有一定关联。未来患者的治疗可能还需要围绕免疫治疗开展联合治疗，或是免疫双抗治疗。后续也有可能和其他的治疗，包括TKI药物的交替治疗，也可能有序贯疗效。我也同意前面的看法，从一开始患者可以讨论是否尝试进行放疗。

5.阜阳市人民医院 张 伟教授：临床中确实很少遇到这种情况，各类方案都用了，但病情还是控制较差。患者当时分期是N3，所以放疗难度大，但后期如果免疫有效，局部适当做一些放疗，可能也有一定的获益。

6.阜阳市人民医院 周 静教授：患者的分期是ⅢB期，考虑是不可切除的患者。指南上对于这部分的患者，是同步放化疗，然后序贯免疫的维持。对于EGFR驱动基因阳性的患者，有LAURA研究等可以考虑靶向的治疗，从这个角度治疗已经非常规范了。从外科角度，比较遗憾的是患者始终没有外科介入的时机。从初诊时看到纵隔淋巴结大于三公分，是不可切除的Ⅲ期患者。另一个就是右锁骨上淋巴结有转移，锁骨上淋巴结在做肺时，外科顾及不到，不像食管癌可以考虑做三野清扫，锁骨上淋巴结做R0切除。对于肺癌的患者，手术可能达不到这种效果。我有一点疑问，就是患者后期出现颌下淋巴结转移时，是做的穿刺活检，还是做了淋巴结切除？如果想明确病理，切除淋巴结做活检的价值可能更大。

7.阜阳市人民医院 乔阿龙教授：从影像角度看，虽然右肺有两个病灶，但并不符合典型肺转移瘤，肺转移瘤典型表现就是两肺弥漫性的结节，这是血型扩散转移的特点。另外如淋巴道转移也有一些肺部血液间隔弥漫性增大。

8.上海交通大学附属胸科医院 艾星浩教授：从诊断上结合第一个问题，我对于P504S以及PSC的诊断价值不是特别了解。我觉得天津方面做了非常好的工作，把前列腺癌的标本也做了检测，没有测到EGFR缺失。所以个人也赞同诊断上肺部的淋巴结，包括右肺中叶的结节应该是第二个原发肿瘤。治疗上我和天津有点不太一样，病人在一线凯美纳失败之后，二线再换成奥希替尼，3个月之后效果不好时就应果断改成化疗加免疫，而不是再一直使用靶向治疗跨线。我觉得那时应该尽早介入免疫治疗，可能会给病人带来更好的结果。病情进展之后，可能大概率要回到化疗。

9.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）第一个，诊断上，理解免疫组化的指标和理解基因层面的指标是两个不同的概念。现在如果能够从基因层面理解，19缺失不可能在前列腺上有，一定在肺癌当中，当在基因层面能确定时，不管什么肿瘤，EGFR 19突变基本不可能在前列腺癌的，所以诊断没有问题。

2）回过来看治疗的问题，病人对TKI是原发性耐药，19外显子原发性耐药并不多见。这是为什么？有人说p53，但p53太多了，这个病人PD-L1相对表达较高，30%，个人认为PD-L1的表达也是TKI的耐药因素。这个病人现在只能做单药免疫。刚才王医生反复讲病人的情况不太好。回过来看，第一代TKI耐药以后，这个病人并没有T790M，也没有脑转移，三代不会有效的，在那时应该切换到化疗加免疫加抗血管生成。如果出现了咯血，把抗血管生成去掉，能够在病人体力比较好的情况下争取用联合化疗增强免疫效果。前面换成三代没啥效果。

2）第二个，NSE指标能够说明可以用小细胞肺癌的方案吗？这个指标真的是神经内分泌的肿瘤吗？第一个免疫组化并没有提示太多的神经内分泌情况。第二个，病人做了二代测序。美国人做过研究，如果这个病人RB和p53同时都突变，有容易向神经内分泌转化的可能性，这时用EP方案更为合理。所以那时是第二次用联合化疗方案加免疫的时间点。但这个病人用了EP方案，继续用三代药是不太合适的。患者有两次机会用联合化疗加免疫，但没做。现在幸运的是单药免疫维持在稳定的状态。

3）这个病人再进展怎么办？理论上已经没有所谓的标准治疗了，我也不知道PS评分情况。当然新的治疗手段，包括ADC都可以用。但是似乎这种病人在低分化的情况下面，天津方面最初的判断没有错，对这种病人，紫杉类化疗可能是种选择，不管多西紫杉醇还是紫杉醇，对低分化癌涵盖范围更广。当然ADC也可以做，但似乎都效果不太好。这个病人是一种低分化肿瘤的异质性导致对治疗的敏感性较差，有没有更深层次的原因我不太清楚。不知道天津方面有没有检测SMARCA4缺失情况，这是一类独特的低分化癌当中会出现的情况。这类癌可能和表观遗传学有关系，但仅停留在理论研究水平，治疗水平没有太多改变。进展以后尝试都是凭经验了，这种经验也不一定准确，用抗瘤谱广一点的。我同意天津方面的这个病人仍是肺癌，但很不幸的是肺癌EGFR突变是原发性的耐药，而这种原发性耐药机制还不清楚。

● 病史资料

● 辅助检查

● 临床诊断

● 诊疗经过

●病例小结

●讨论

    专家观点概要

1.天津市胸科医院 秦建文教授：这份病例是EGFR敏感突变患者，术后一代药物换用三代药物。这个病人的病理值得讨论，术后的辅助治疗做得并不到位，因为术后辅助化疗没有打满，同时靶向的起始时间也和手术时间相距较远。在手术后很长一段时间因为医保因素再加上化疗有多少价值？这种情况没有一些数据的支撑，和一般的靶向术后辅助是不一样的。

2.天津市胸科医院 耿 华教授：这个病人的手术标本从病理上看是比较简单的，诊断是浸润性腺癌，诊断没问题。病人属于ⅢA期，但腺癌的亚型是实性型占了70%，然后腺泡型占了30%。国际肺癌联盟对手术标本的浸润性非粘液性肺腺癌的分级显示，这个病人的实体型属于高级别成分，高级别的成分包括微乳头型、实性型、筛状的或复杂腺体等。如果包含这样的成分，说明病理分化比较低，患者术后预后成分不好，而且占比70%，阈值是20%，如果≥20%，也说明分化较低，提示患者预后不好。所以结合病理，术后辅助用药非常关键。病理亚型上确实分化较差。

3.天津市胸科医院 张 洪教授：患者颅内病变是左侧脑室里面的环状影，这是强化图，但没看见平扫的状态，报告应该是有强化的，因为脑颅内转移一般是双倍剂量打对比剂后有明显的强化和周围水肿。这个病人是单发的，目前看到的是脑室内的单发病变，其他的脑实质没有，一般常见的还是脑实质转移，且多发的更多，脑室内的情况比较少见。经过两年的治疗以后，病变几乎没有变化，所以从这个角度也不太支持转移性病变，因为如果是转移，对治疗有效可能会缩小，如果对治疗无效，可能会增大，但没有变化，所以考虑转移是值得商榷的。有一大类病叫环状的侧脑室结节，就类似于这种表现，不过病理上可能是神经角质囊肿、食管膜下流的变体，有多种其他原因，所以这个病人可能不见得是转移。

4.天津市胸科医院 尹 岩教授：这个病人首先手术分期偏晚，ⅢA期N2淋巴结转移，受条件所限，术后患者没有做规律的术后辅助治疗，开始辅助治疗时间较晚。测出来靶向的靶点以后，术后的靶向辅助也没有进行，到2021年4月才吃靶向药，四五个月以后就复发了。复发转移以后，复发转移取的病理不确定是不是测了19缺失和T790M突变。初始测出来没有系统突变，不知道是拿血测还是拿手术标本测的。刚才病理科说是比较高级别的分化程度，应尽早开展术后辅助疗，包括分期，术后如果出现局部转移，加一些局部治疗包括放疗或者其他局部转移，对患者的整体OS是有帮助的。

5.阜阳市人民医院 刘 斌教授：这个患者确实不符合脑室转移。第一，如果基线有磁共振做对比是最好的。第二，对影像和症状的动态观察确实都不符合。第三是部分脑室内转移，可以以脑脊液作为诊断的金标准。最终根据病人的结果，确实不像脑室转移。术后辅助治疗策略方面，TKI阳性优选TKI药物治疗，在EGFR和ALK方向都是这样的提示，治疗时长一般认为选择两年到三年，患者后续的治疗可以根据复发方式选择一些局部治疗。

6.阜阳市人民医院 乔阿龙教授：患者颅内的脑室内的环形结节确实不太符合常见的颅脑转移瘤，最常见的是脑实质转移，多发生在灰白质交界的地方，影像表现是小病灶、水肿之类。其次就是脑膜转移，脑膜转移一般是多发的小结节样强化，确实没有见到脑室内转移的情况。

7.阜阳市人民医院 周 静教授：病例的回顾过程当中，首先初诊时做的是左张肺癌的肺叶切除加淋巴结清扫，术后分期ⅢA期T1N2。以现在的观点看，如果术前通过影像学考虑N2的淋巴结阳性，现在更主流的观点是新辅助治疗，把病灶降期以后再做手术，再做根治性的手术可能更合适。患者联合局部放疗的问题，对于N2阳性的患者，如果一线的靶向治疗耐药以后，个人倾向于做局部放疗，巩固胸腔内疗效。我有点疑惑，患者做完手术以后，做了三个周期化疗，过了一年多才用TKI药物。有指南说靶向药物应用的时间，如果没有经过辅助化疗，要在术后十周内用TKI药物，如果用了辅助治疗，要在26周内用TKI药物。这个患者的时间稍微长了一点，如果时间很长，再用TKI药物效果不一定能达到理想状态。再回头看颅内是不是考虑转移还存疑。但如果用奥希替尼可能比第一次用的埃克替尼效果会更好，现在用阿美好像控制还比较稳定。我觉得第一次用药的时间和药物的选择，可能值得再思考。

8.阜阳市人民医院 张 伟教授：首先，这个颅内转移比较有争议，判断脑转移确实缺少条件。病例里考虑脑转移主要因为增强以后有环形的强化。还有无论是进展或有效，病灶一直没有变化，所以是否为脑转移还有待探讨。关于复发后分期，因为病人以前做过手术，复发后分期T1c，患者原发灶复发以后是没有的，改成Tx可能更合适。对于放疗介入，如果是脑转移没有症状，可以等进展以后，脑部有病灶有进展了，再介入放疗，包括肺部、纵隔淋巴结。如果脑部没有转移，纵隔或肺部淋巴结也可以适当介入放疗。

9.上海交通大学附属胸科医院 虞永峰教授：我关注的一个问题是患者2019年12月手术，手术病理提示是T1cN2M0。但病人2021年10月份可以看到多发的，患者自己已经摸到颈部淋巴结肿大了。超声和CT都提示右侧锁骨上下多发淋巴结肿大，N2病理上没有给很具体的信息，到底纵隔第二组和第四组淋巴结到底有没有转移，是不是多发的N2淋巴结。如果是，分期可能变成S分期。所以建议宜宾方面给予更多重视，术后N2到底是什么情况，为什么短时间内出现锁骨上下多发的淋巴结肿大？如果当初确实有问题，病人不排除术后还要做术后辅助放疗。另一个问题，重分期需要根据复发以后的TNM情况重新给予标注。我也觉得目前不能肯定是脑转移。

10.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）第一个，我同意虞教授的意见，第一次手术没有手术完整的病理情况，到底是P分期的ⅢA期，还是S分期的ⅢA期，这是不一样的。手术清扫的淋巴结，最高纵隔组到底是不是阳性，扫到哪一组，拿了多少都不太清楚，简单因为手术就打了P分期。

2）第二点，一般术后化疗过三个月再做是没有意义的，不叫术后化疗，没有任何价值，化疗一般要手术后一个月开始。现在的分期要重分期，进入R分期，R分期的T可以打Tx也可以打T0。现在关键的问题是对M1有没有脑，回过来看不太像脑转移。所以这个病人可能不是Ⅳ病人。在这样的前提下，标准治疗是按LAURA研究的结果，同步放化疗以后吃TKI，中位的PFS可以达到39.1个月，LAURA研究已经证明这一点。所以现在脑环形增强并不是转移。所以治疗过程当中分期很重要。

3）第三点，如果按照LAURA研究做，是一直吃到进展，选择上也是三代药优于一代药，不管辅助还是按照LAURA研究都是这样，所以要做局部放疗，逻辑上就是Ⅲ期了，不是Ⅲ期不做的。所以这个病人确实值得探讨，包括分期，最初的分期、再分期，以及到底是Ⅳ期还是Ⅲ期，一开始对脑部的情况确实有个认识过程。可以吃两三个月TKI，如果没有变化，西方医学的哲学是疑罪从无。西方医学遵从西方哲学，谁主张谁举证，怀疑脑转移就需要举证很多证据。如果在怀疑的情况下为了根治病人，应该做同步放化后吃药，可以先吃两三个月药观察一下脑转移，而不是一直吃不做放疗的，局部治疗是早就应该做的。

● 病史资料

● 辅助检查

●临床诊断

●诊疗经过

●讨论

专家观点概要

1.天津市胸科医院 秦建文教授：这个病人从发现就已经很晚了，双肺多发的弥漫性微小结节，右下叶基底部有原发灶，从第一张胸片和第二个CT之间间隔了大约七八个月时间，胸片上也许有一些影像学的异常提示但没有照CT，因此没有从胸片上发现更多的异常，也许那时就有原发灶。后续TKI治疗使得整体生存获益，一线治疗针对21 L858R突变选择了临床上很少应用的达克替尼，但患者确实从中获益了。

2.天津市胸科医院 尹 岩教授：这个病例对治疗的敏感性比较高。第一个，第一次诊断时谈到了结核的问题，做气管镜时灌洗液可以一块送结核病的病原学检测做排除，因为毕竟是血型扩散的情况。第二个，这个病例从始至终在肺内扩散的情况。所以这么重的肿瘤负荷，没有出现其他转移，肿瘤生物学特性可能就是肺内转移。对于达克替尼的应用，基于ARCHER 1050研究，虽然二代药物可能有很多不良反应，但如果患者体质状态好，初始还是要用标准剂量45mg起，后续如果出现不良反应，进行减量处理。第二次做了血检没有检出T790M，又做了组织学检测，发现T790M，也提示二次活检甚至三次活检获取组织学病理可能更关键。患者后续在肺内又进展了，如果患者现在体质状态好，可以加一些化疗或其他治疗。患者从病理和影像学上没有太大歧义。

3.宜宾市第二人民医院 古晓娟教授：患者的生存期很长，达克的效果确实很好。第一个加量的问题，患者能够耐受且疗效好，并且达克加量的负担也挺大的，所以加量不是好的选择。如果转移灶和靶病灶都控制较好，可以考虑局部加放疗。第二，肺进展的换药时机。患者耐药的模式是T790M突变。二线治疗以后又有缓慢进展，可以再活检了解进展模式，对下一步治疗方案可能有更好的指导意义。

4.宜宾市第二人民医院 雷开键教授：我有一个类似的病人，也是经过靶向治疗后还有局部进展，做了大剂量放疗，现在十多年之后，病人的彻底治愈了，后来靶向也没吃了，但只是个案。这种相对分散，但可以做放疗的病人。患者一线有肺外进展，二线靶向药又有缓慢进展，这时及时把进展病灶处理了，可能比长大后再处理要好。

5.宜宾市第二人民医院 陈 洁教授：这个病例是肺内的弥漫转移，局限在肺上，EGFR L858R的突变。针对第一个问题，达克替尼加量。个人认为不是加量，可能是减量。因为1050研究中45mg、30mg和15mg三条曲线，反而是15mg的PFS更长，有效率更高。这是非常有趣的问题，以前我们科室也讨论过，是不是针对达克替尼出现毒副反应减量，皮疹或腹泻、口腔溃疡，从减量的病人里我们看到了更好的疗效，比45mg疗效更好，可能毒副反应和疗效也有相关性。本来这个病人也做过一次化疗，达克替尼副反应较多，联合治疗不可取，加量也是不可取的，因为毒副反应。另外，现在针对L858R突变，奥希替尼的FLAURA2研究的数据结果已经出来了，化疗联合靶向的PFS会更长，可以和19突变比拟。针对脑转可以推荐联合。当然四年多以前是没有数据的，所以单用靶向治疗肯定是可以的。后续我也同意雷主任的意见，因为影像双肺的弥漫病变消除很好。

6.宜宾市第二人民医院 刘德胜教授：这个病人没有手术机会。后续治疗方案如果肺内的广泛病变被消除了，局部病灶采取手术不是很可取，但可以联合射频消融和放疗。

7.上海交通大学附属胸科医院 艾星浩教授：第一个，病人一线选择达克替尼，PFS时间有41个月，缓慢进展因为主要是肺内，所以达克替尼的加量肯定不是好的选择，需要了解耐药的生物学行为。第二个，病人仅有肺内进展，没有肺外转移，换药时机的问题。已经确定是进展，虽然只局限于肺内，但肺内是多个部位进展，所以需要及时更换治疗。目前病人的二线治疗是16个月，缓慢进展。从目前的CT看，主要是右下肺的靶病灶，还有右上肺孤立的结节在缓慢增大。病人也可以争取再做活检，然后了解下耐药机制。

8.上海交通大学附属胸科医院 陆 舜教授：

1）TKI要不要加量存在几个前提。第一个前提，以前没有药用才采取加量；第二个，加量只能克服药代动力学耐药，不能克服生物学耐药。有时候脑转移加量是因为血脑屏障药代动力学的问题，那加量有一定的道理，但这个病人是T790M阳性的，是生物学的耐药，加量并不能克服生物学的耐药只会带来毒性，所以没有任何加量联合的可能性。

2）第二个，确定肺内进展。现在三代药物广泛使用，确定生物学耐药机制，有新的靶向药可以选择就应该切换。以前因为没有一代药要切换化疗，因为生活质量等问题都不愿意，所以这个病人毫无疑问，阳性T790M阳性切换到三代是很正常的。

3）第三个，现在有点缓慢进展，我也同意仍然需要知道耐药机制，仍然需要做活检。如果活检出来有合并其他耐药，比如合并MET等，可以再加一个MET抑制剂。所以整个靶向治疗，现在的认识就是不断活检，了解耐药机制不断地改变，而不会去采用加量的做法了。当然一开始用FLAURA2是另外一回事。后面的联合我们不主张做，而且没有太多的证据。