近日，日本细胞治疗与再生医学中心联合湘南镰仓综合医院在国际期刊《世界干细胞杂志》上发表了一篇关于《自体CD34+细胞疗法改善慢性进行性肾病肾功能的初步证据》的临床研究成果。
研究结果表明，反复将外周血自体CD34+细胞移植到肾动脉是安全、可行的。在干细胞治疗后，4名患者中有3名的eGFR斜率有所改善，eGFR的月斜率从-1.36±1.1变为+0.22±0.71mL/分钟/1.73m2 /月，并且部分患者肾功能的得到了显著提升。此外，肾内阻力指数和剪切波速度在细胞治疗后也显著改善。
自体CD34+细胞是是一种干细胞，更具体地说，它们是造血干细胞（HSCs）和造血祖细胞（HPCs）的一个标志。这些细胞表达一种称为CD34的糖蛋白，该蛋白位于细胞表面，并且在多种类型的非造血细胞上也可以找到。
慢性肾病 (CKD) 是全球范围内发病率和死亡率不断上升的主要临床问题。2016年，全球约7.5亿人患有CKD，造成了严重的公共卫生负担。
但是CKD可导致心血管并发症和/或对微生物的正常免疫反应紊乱，从而影响患者预后。人们已做出努力来改善CKD患者的临床治疗。然而，对这种疾病的有效疗法有限。此外，尚未制定出抑制慢性肾病进展为终末期肾病的策略。
近年来，随着细胞疗法的发展，它为CKD的治疗提供了新的希望。截至目前，已有9项关于细胞疗法应用于CKD治疗的临床试验被报道，这些研究主要集中在评估其安全性和初步疗效上。
其中，七项研究聚焦骨髓或脂肪组织来源的间充质干细胞，一项用肾活检获取的肾脏自体祖细胞系产品，还有一项采用自体粒细胞集落刺激因子动员的外周血衍生的CD34+细胞。安全性评估结果显示可接受。
这次在这项探索性临床试验中，我们评估了G-SCF动员的自体多次给药外周血来源的CD34+细胞对进行性CKD患者的安全性和有效性。
本研究旨在前瞻性评估自体外周血G-CSF动员CD34+细胞在进展性CKD患者中的安全性、可行性和有效性。研究方案符合赫尔辛基宣言，经II类再生医学特别委员会批准，并经日本厚生劳动省认证（SKRM-2-020）。本研究在官方临床试验注册网站（jRCTb030210237）注册。
方法：研究开始时估计肾小球滤过率（eGFR）为15.0～28.0 mL/min/1.73m2，粒细胞集落刺激因子治疗5d后收获单核细胞，磁性收集CD34+细胞，于0、3个月时2次经双侧肾动脉直接注射CD34+细胞，并进行6个月的安全性和有效性评估。
结果
我们筛选了100余名在我院肾病专科接受治疗的慢性肾病G3b和G4期门诊患者，其中10名患者符合纳入标准。1名患者因晚期增生性糖尿病视网膜病变被排除，5名患者因缺乏病理诊断被排除。
最终，4名符合所有纳入和排除标准的进行性 慢性肾病患者于2022年3月至2023年4月期间纳入本研究，并于2023年9月底前完成研究。
疗效评估
肾小球滤过率（eGFR）的变化如图1所示。3例患者（病例2、3、4）在接受第1次细胞治疗后，eGFR斜率的每月下降呈增加趋势。
从数值上看，整体上eGFR的变化从治疗前的每月eGFR变化从-1.36±1.1（治疗前）改善至+0.22±0.71（第1次细胞治疗6个月后）mL/分钟/1.73m2/月（见图2）。
值得注意的是，在这4位患者中，有3位患者的delta eGFR由负转正，且在第二次细胞治疗后的3个月内，这种改善趋势得以维持。
图1：细胞治疗前后估算肾小球滤过率的变化。
图2：治疗前和细胞治疗后6个月估计肾小球滤过率的月变化。
肾内RI值是指肾内阻力指数。
SWV代表的是“剪切波速度”（Shear Wave Velocity），这是一种通过超声弹性成像技术来量化组织硬度的方法。
肾内RI值如图3A所示。肾脏的血管阻力指示微循环。RI从治疗前（中位数 0.69，IQR 0.62-0.79）到细胞治疗后6个月（中位数 0.63，IQR 0.60-0.68）显著改善。
SWV从治疗前（中位数1.55，IQR 0.87-2.07）m/秒显著增加到细胞治疗后6个月（中位数 1.90，IQR 1.19-2.65）m/秒（图3B）。
从治疗前到细胞治疗后6个月，尿液NGAL/Cr比值和尿蛋白/Cr比值未出现任何显著变化。
研究期间无死亡病例。研究期间也未观察到不良肾脏事件，包括sCr水平加倍、诱导肾脏替代疗法以及第一次细胞治疗后24周eGFR下降≥30% 。
安全性评估
在临床试验期间，两名接受G-CSF治疗的患者经历了不同的不良反应。
所有记录的不良事件均为轻度至中度，且所有患者均已完全康复，未见后续并发症。在整个研究过程中及随后长达15个月的随访期内，均未观察到严重不良事件（CTCAE 3-5级）或新的不良事件发生。（见图4）
一、主要发现与疗效
肾功能改善情况
在这项探索性研究中，对患有进行性 CKD 的患者重复向肾动脉注射自体CD34+细胞，4名患者里有3名在首次细胞疗法后，eGFR斜率由负转正，且首次治疗改善的eGFR在第二次治疗后基本得以维持，表明该疗法不仅能延缓eGFR进行性下降，还可改善部分晚期CKD患者肾功能，可能是改善此类患者肾功能的有效策略。与其他研究对比
回顾已有9项评估细胞疗法对CKD患者肾功能疗效的临床试验，本研究与之存在差异，如在细胞来源、给药剂量、治疗前 eGFR 水平及斜率等方面不同。其他研究有的采用单次注射不同来源细胞，有的虽证明一定有效性但无法证明对延缓肾功能衰退的影响等，而本研究通过两次给药（间隔三个月）取得了相应效果。
二、评估方法创新
此前报道肾小管周围毛细血管（PTC）完整性对维持或改善肾功能重要，本研究使用非侵入性方法（如通过超声估计RI和SWV）评估肾循环状态，据了解是首个用此方法评估肾脏再生疗法功效的研究。RI可用于评估移植肾急性排斥等情况，SWV与肾功能不全进展成反比，本研究中细胞治疗后肾脏SWV显著增加，同时eGFR和RI改善，意味着肾内灌注得到改善。
三、对其他指标及安全性影响
其他指标变化
细胞治疗后，尿蛋白/gCr、NGAL/gCr 及尿血检查结果无明显改善，不同患者因初始病情差异对细胞治疗反应不同，如病例1病情活动性高，治疗未能有效改善其相关指标，而病例 3 反应良好，提示细胞治疗时患者残留肾功能和疾病活动水平会影响疗效。安全性情况
CD34+细胞肾动脉内注射安全性良好，4名患者8次治疗未出现严重不良事件，仅患者2出现短暂性G-CSF相关骨痛、病例3出现短暂性发热，这些症状均自行缓解，整体治疗过程较安全。
综上所述，本临床试验的结果表明，G-CSF动员的外周血自体CD34+细胞移植是一种安全、可行且可能有效的治疗进展性慢性肾病患者的策略。未来的研究应进一步验证这些发现，并探索最佳的治疗策略。
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