2024年12月18日，由中国工程院院刊《工程》（Engineering）评选的“2024全球十大工程成就”在京发布，CAR-T细胞疗法作为其中一项被正式认可。
这一荣誉不仅标志着CAR-T细胞疗法在肿瘤学领域的突破性进展，更象征着细胞治疗新时代的到来。本文将探讨CAR-T细胞疗法的发展历程、技术原理及其对未来医学的影响。
中国工程院秘书长、《工程》执行主编陈建峰院士介绍，全球十大工程成就主要指近5年已经完成且实践验证有效，并产生全球性影响的工程科技重大创新成果。2024全球十大工程成就经由全球征集提名、专家遴选推荐、公众问卷调查、评选委员会审议确定。分别是：
CAR-T细胞疗法、嫦娥六号、低轨通信卫星星座、柔性显示、高温气冷堆核电站、智能工厂、无人驾驶汽车、手术机器人、文生视频大模型Sora、超大型风力发电装备。
要谈CAR-T的历史，就得先弄明白CAR-T是何物，我们将这个名词拆解，便可以对它构建起基本的认知。
CAR，中文名嵌合抗原受体，“嵌合”一词，源自希腊语，其本质含义是“由不同部分组成的”。而“抗原受体”则是一种能够特异性地识别并结合特定抗原的分子。
T，则是人体免疫系统中的免疫细胞—T细胞，负责识别和攻击被感染的细胞或癌细胞。
二者组合，CAR-T的定义就很清晰了：它是一种通过基因工程技术将嵌合抗原受体（CAR）引入T细胞，使其能够特异性地识别和攻击肿瘤细胞的新型免疫疗法。
这种疗法的基础是患者自身的T细胞，将其进行改造，使其具备更强的杀伤能力和持久性，从而达到治疗肿瘤的目的。
其本质思路类似过继细胞转移（ACT），最早被提出是在器官移植过程中，将供体的淋巴细胞被输入受体体内的过程，该过程抗原介导移植器官排斥反应的发生，后逐渐发展为治疗恶性肿瘤的疗法。
CAR-T细胞疗法的概念最早可以追溯到1989年，当时以色列科学家Zelig Eshhar教授团队首次提出了嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）的概念，并成功地将抗体片段与T细胞受体结合，使T细胞能够特异性识别并攻击表达特定抗原的目标细胞。
然而，早期的研究由于缺乏有效的共刺激信号，导致第一代CAR-T细胞未能展现出理想的临床效果。随着基因工程技术的进步，特别是第二代和第三代CAR-T细胞的设计引入了额外的共刺激分子，极大地增强了这些细胞的功能性和持久性，从而开启了CAR-T细胞疗法的新篇章。
CAR-T细胞疗法的核心在于利用基因编辑技术改造患者自身的T淋巴细胞，使其表面表达一种特殊设计的人工受体——嵌合抗原受体（CAR）。
这种CAR能够精确地靶向癌细胞表面的独特标志物，如CD19或BCMA等，激活T细胞并引导它们对肿瘤发起攻击。经过实验室扩增后，大量改造过的CAR-T细胞会被重新注入患者体内，在那里它们将继续繁殖并持续追踪消灭任何残留的恶性细胞。
CAR-T细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）作为一项革命性的免疫治疗技术，已经在多种血液系统恶性肿瘤中取得了显著疗效，并逐渐扩展到其他类型的癌症和非肿瘤性疾病。以下是关于CAR-T细胞疗法在不同疾病中的临床应用及其成效的具体描述。
CAR-T疗法的流程
1.血液系统恶性肿瘤
CAR-T细胞疗法最初被开发用于治疗复发或难治性的急性淋巴细胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）以及多发性骨髓瘤（MM）。根据最新的研究结果，在这些适应症中，CAR-T细胞疗法展现出了惊人的完全缓解率（CR）。
例如，针对CD19靶点的CAR-T细胞产品已被证明对大多数接受治疗的患者有效。特别是对于那些传统治疗方法无效或者复发的患者，CAR-T细胞疗法提供了新的希望。据报告，某些情况下患者的长期无病生存期可达数年。
此外，CAR-T细胞疗法还被应用于治疗其他类型的血液肿瘤，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）。在这些病例中，尽管整体响应率可能略低于ALL或NHL，但仍然观察到了部分患者的持久缓解。值得注意的是，随着技术的进步，科学家们正在探索更多潜在的靶点，以扩大CAR-T细胞疗法的应用范围并提高其疗效。
2.实体瘤
虽然CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤方面已经取得了一定的成功，但对于实体瘤的治疗仍然是一个巨大的挑战。然而，近年来的研究表明，经过改进后的CAR-T细胞也可能成为对抗某些类型实体瘤的有效武器。
例如，有研究表明，利用CAR-T细胞靶向表达内皮唾酸蛋白（endosialin, CD248）的非癌细胞可以破坏乳腺癌和其他实体瘤的血管供应，从而抑制肿瘤生长。
此外，还有报道指出，使用双靶点CAR-T细胞（如同时针对EGFR和IL13Rα2）能够有效减少复发性胶质母细胞瘤（GBM）等侵袭性脑癌患者的实体瘤生长。
3.自身免疫性疾病
除了癌症外，CAR-T细胞疗法也开始被尝试应用于自身免疫性疾病的治疗。这类疾病的特点是免疫系统错误地攻击人体自身的组织，导致全身炎症反应。通过设计特定的CAR来识别并清除致病性的自体反应性B细胞或T细胞，理论上可以实现对疾病的控制甚至逆转。
目前已有初步证据显示，CAR-T细胞疗法可能有助于改善包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎在内的多种自身免疫性疾病患者的症状和生活质量。
4.其他领域
CAR-T细胞疗法的应用不仅限于上述几个方面。研究人员还在探索它在器官移植排斥反应预防中的可能性。
一项概念验证研究表明，CAR-T细胞可以帮助难以配型和容易发生排斥反应的患者更好地接受捐赠器官，为这类特殊人群提供了一种全新的解决方案。
尽管取得了显著的成功，但CAR-T细胞疗法仍然面临着诸多挑战。
首先是高昂的成本问题，目前每次治疗费用可达数十万美元，限制了许多患者接受该疗法的机会。
其次是可能出现的严重副作用，比如细胞因子释放综合症（CRS）和神经毒性反应，这些都需要严格的监控和管理措施来确保患者安全。
此外，如何扩大CAR-T细胞疗法的应用范围至实体瘤领域也是一个亟待解决的问题。
为了克服上述障碍，研究人员正在积极探索创新的方法和技术，例如开发现成的同种异体CAR-T产品以降低成本；优化CAR结构设计以提高疗效同时减少不良反应；探索联合治疗策略以增强整体治疗效果等。与此同时，政府和社会各界也在积极支持相关政策法规的完善，促进CAR-T细胞疗法的研发与普及，让更多患者从中受益。
综上所述，CAR-T细胞疗法不仅代表了一种全新的癌症治疗模式，而且其入选“2024全球十大工程成就”更是彰显了这项技术在全球范围内产生的深远影响。
未来，随着更多科研成果的涌现和技术手段的日臻成熟，我们有理由相信CAR-T细胞疗法将在人类对抗重大疾病的征程中扮演越来越重要的角色，开启一个更加光明健康的明天。
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