介入再战外科，MATTERHORN挑战继发性二尖瓣反流终极之巅 | 潘湘斌点评

继发性二尖瓣反流-经导管修复与外科手术对比：MATTERHORN研究

山峰之王

如同电影开拍之前都要举行祈福仪式，临床研究的主研人在开展探索之前给研究起个好名字是大家心照不宣的操作，MATTERHORN研究也不例外。

图1. 马特洪峰

如是我闻

约90% 的SMR是由左心室功能障碍和重构导致乳头肌几何位移，二尖瓣栓系造成瓣叶对合不良。剩余10% 的SMR 为长期心房颤动、心房肌病或心衰引起射血分数保留并导致心房扩大、二尖瓣环扩张和瓣叶对合不良。SMR可导致心力衰竭死亡率、住院率增高，生活质量下降。

SMR 早期常用的治疗方式是二尖瓣外科手术（包括外科修复或置换）。外科手术风险高，且尚未被证明可以提高生存率或减少心衰住院率，SMR合并左心室收缩功能不全患者的获益并不明确，尤其是外科高危的患者，手术的风险甚至超过了获益。

近年来多种新型介入技术的出现，使得很多原本没有治疗机会的SMR患者看到希望，不过疗效证据来源则是一场“双城记”：2018年欧洲心脏病学会（ESC）年会发布的、同期由NEJM发表的MITRA-FR研究显示TEER对SMR 1年预后并无明显改善，但同年美国经导管心血管治疗（TCT）年会公布的COAPT研究2年结果则表明TEER可以有效降低SMR患者死亡率和再住院率。2023年在NEJM发表的COAPT研究5年随访结果提示，在接受指南推荐的药物治疗后，心衰并伴有中重度或重度SMR的患者，如果症状仍然存在，则TEER是安全的，且比单纯药物治疗在5年的随访期内心力衰竭住院率和全因死亡率更低。

欧洲指南建议不适宜进行外科手术的患者考虑选择TEER，而美国指南则推荐在解剖结构不利于TEER时再考虑外科手术，这与经导管主动脉瓣植入术一路高歌、被学术界敞开怀抱拥抱形成鲜明对比。此外，无论是COAPT还是MITRA-FR研究均是对比TEER与药物治疗，而另一重要治疗手段——外科手术——并不在比较之列。TEER与外科手术孰优孰劣需要重磅的临床对照试验拿出证据。

我闻如是

此次发表的MATTERHORN 研究历时7年，终于在一定程度上回应了上述问题。这项在德国进行的多中心、前瞻性、随机对照试验共纳入210名患者，按照1：1随机分为外科手术与TEER组。

• 研究设计：多中心、前瞻性、随机对照试验，设有两个平行治疗组。

  
  

• 假说检验：非劣效性。

• 患者纳入标准：具有临床显著的SMR，即满足以下标准中的至少两项：（1）有效返流孔面积至少为20 mm²；（2）双平面收缩压宽度超过8 mm；（3）返流量至少为30 ml；（4）返流分数至少为50%；（4）在入组前12个月内因急性心衰至少住院两次。其他入组标准包括左心室射血分数至少为20%；尽管接受了指南指导的治疗但纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级为Ⅱ级或更高级别，并由当地心脏团队评估后适合接受TEER或二尖瓣手术的患者。

  
  

• 排除标准：有其他严重的心脏瓣膜病以及在入组前1个月内接受过冠状动脉血运重建或心脏再同步治疗的患者。

  
  

• 主要疗效终点：术后1年内因任何原因导致的死亡、因心衰住院、二尖瓣再干预、左心室辅助装置植入或卒中的复合事件。二尖瓣返流复发（3+级中度至重度或4+级重度疾病）是关键次要终点。其他次要终点包括从基线到12个月时6分钟步行距离（6MW）的变化、NYHA功能分级的变化，以及明尼苏达心力衰竭生活质量问卷得分的变化。

  
  

• 主要安全性终点：术后30天内发生的以下复合重大不良事件，主要包括任何原因或心血管原因导致的死亡、心肌梗死、大出血、卒中或短暂性脑缺血发作、再入院（任何原因或心血管原因）、再干预或非选择性心血管手术、肾功能衰竭（需肾脏替代治疗）、深部伤口感染、机械通气超过48小时、需要手术的胃肠道并发症、新发永久性房颤、败血症或心内膜炎。

  
  

• 患者基线资料：平均年龄为70.5±7.9岁，其中39.9%为女性，平均左心室射血分数为43.0±11.7%（图2和3）。

 图2. 患者基线资料

图3. 患者基线超声心动图参数

• 结果

1. TEER（48.5%患者使用1个夹子，40.6%使用2个夹子）及外科组（72.0%患者行二尖瓣修复，28.0% 二尖瓣置换）即刻手术成功率（术后二尖瓣反流程度≤2+）分别为96.1%及98.9%。

2. 主要终点。在手术后1年内，对于有相应数据的患者，TEER有16名（16.7%，16/96）、手术组有20名（22.5%，20/89）发生了主要疗效终点事件（估计平均差异为−6个百分点；95%置信区间[CI]，−17到6；非劣效性检验，P<0.001）。Kaplan-Meier分析TEER为16.9%，手术组为22.7%（P=0.30）。主要安全性终点事件：TEER组15名患者（14.9%），而外科组51名患者（54.8%）（估计平均差异为−40个百分点；95% CI，−51到−27；P<0.001）。

图4. 重要疗效终点与安全重点KM分析

3. 在1年内（定义为手术后365天±30天）发生的3级或4级以上二尖瓣反流复发情况中，干预组（TEER组）中79名有数据的患者中有7名（9%）出现复发，而手术组中65名有数据的患者中有1名（2%）出现复发（估计平均差异为7个百分点；95% CI，0到14；非劣效性检验P=0.02）。

图5. 主要次级终点-二尖瓣反流一年复发率比较

• 结论：在符合当前实践标准、适合进行单独二尖瓣手术的心衰和SMR患者中，TEER在术后1年内，在死亡、因心衰住院、再次干预、辅助装置植入或卒中等复合终点事件方面并不劣于外科手术。

美中不足

任何研究都难以做到完美， MATTERHORN也不例外。作者在文中列举了若干缺欠，这不仅体现开诚布公的态度，也为未来研究提供了铺垫和思路，也是一种“因为懂得，所以慈悲”的体现。

• 患者为相对低风险的群体，因此总体主要终点事件的发生率低于其他试验。

• 参与中心是基于其TEER和二尖瓣外科手术经验水平，因此结果可能无法推广到所有中心。

• 由于手术的性质，无法对患者和研究人员进行组别分配的盲法操作。但是为了尽量减少偏倚，研究应用了标准化的超声心动图方案，并在核心实验室进行评估。

• 患者的入组时间跨度超过7年，因此最新MitraClip和外科修复术的最新进展并未覆盖到整个队列。

• 尽管不到一半的试验人群左心室射血分数低于40%，但并没有像最近发布的研究那样积极进行心衰药物治疗。

• 共有18名患者在1年结果评估之前死亡，在统计分析时对这些患者进行了数据插补，这可能影响结果。

各抒己见

鉴于MATTERHORN试验为介入与外科的对比，ESC特地邀请来自美国的外科医生、STS杂志主编Jo Chikwe教授进行了评论，其点评不啻为广开言路、多视角审视的犀利点评。

• 研究设计是否存在偏差？

心脏临床试验终点设置需要注意以下几点：（1）选取短期随访作为主要终点可能错失长期疗效；（2）终点组成部分应该具有相同的临床重要性，具有共同病理生理学和方向性，同时终点事件应由独立委员会裁定；（3）常见术后早期并发症，如围术期心房颤动等，可导致结果偏倚。

• 研究设计

有利于该试验得出“非劣效性”结果的因素包括：（1）界值较大——17.5%；（2） 随访中断——共17名患者（8%）；（3）跨组治疗——3%的TEER组在出院前需要手术；（4）对照组操作不均一。上述因素均有利于产生非劣效结果。

• 研究实施：外科手术是否为标准治疗？

此研究中为何出现下述情况，答案并不明确：（1）在术前有房颤的患者中，不到25%接受了房颤手术；（2）8.5%的患者在首次入院期间需要再次手术；（3）首次入院期间卒中率为4%；（4）瓣膜置换率为28%。因此作为外科手术的对照组并发症高，房颤治疗率低，没有体现出标准治疗应有的表现。此外，本研究并没有提及筛选了多少患者。

• 终点时间设定：12个月作为终点时间太短，无法真正体现临床效果及获益。

未来之路

随着药物治疗、TEER及外科手术的不断进步，SMR不同治疗的对比仍然是热点问题，MATTERHORN研究招募时间长达7年，使用的TEER夹子覆盖第一代到第四代，7年中其他疗法也足以更新迭代，我们需要新的研究以跟上技术的更新。

图6. MATERRHORN研究中不同代MitraClip的比例

• 不同TEER器械缺乏头对头的比较，既然TEER优于药物治疗， 孰优孰劣，还是让证据说话。

• TEER手术尚不普及，在中国绝大多数患者均在头部医院及少部分腰部医院接受治疗，基层医院开展TEER存在学习曲线长、影像技能及配置机器等不足，前路漫长，不过已经有光，可以照亮途中的崎岖。

• 二尖瓣解剖结构复杂，单纯缘对缘修复并非无懈可击，未来器械研发仍然有极大空间。

• 作为SMR评价体系中最重要的超声心动图方案及围术期、术后随访评估，核心实验室是客观有效的不可或缺手段，建立可靠的核心实验室至关重要。

• SMR患者10%为房性SMR，TEER是否联合房颤消融也值得商榷。

  
  

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