溃疡性结肠炎是一种慢性炎症性肠道疾病，症状为腹部绞痛、腹泻和直肠出血。传统疗法无效的中重度溃疡性结肠炎患者使用生物疗法或小分子疗法难以达到临床缓解，因此有必要研发新的治疗方法。tulisokibart是肿瘤坏死因子样细胞因子1A（TL1A）单克隆抗体，而TL1A及其受体（死亡结构域受体3[DR3]）在炎症肠道组织中大幅上调。
上月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表2期、多中心、双盲、安慰剂对照试验，比较tulisokibart和安慰剂对中重度溃疡性结肠炎患者的疗效。结果表明，tulisokibart使患者达到了更高的临床缓解率。
溃疡性结肠炎是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病。由于肠道炎症导致患者出现便血、腹泻和腹痛等症状，因此疾病给患者生活质量带来很大影响。目前，溃疡性结肠炎治疗面临诸多挑战。首先，许多患者对现有药物治疗不敏感或耐药，需要更有效的治疗方法。其次，现有药物可能会引起不良反应，如感染、溃疡性结肠炎加重等。此外，一些药物还需要长期使用才能控制病情，这可能导致患者的生活质量下降。因此，寻找新的治疗方法对于改善溃疡性结肠炎患者病情至关重要。
目前，中重度溃疡性结肠炎的治疗药物包括生物制剂（抗肿瘤坏死因子、维得利珠单抗和乌司奴单抗等）和小分子药物（托法替布、奥扎莫德、非戈替尼[filgotinib]和乌帕替尼等），这些药物被称为溃疡性结肠炎的升级疗法。然而，这些药物在传统治疗无效的患者中临床缓解率并不高，而且在一种升级疗法失败的患者中疗效更差。
肿瘤坏死因子样细胞因子1A（TL1A）是肿瘤坏死因子（TNF）家族成员之一。TL1A在正常生理条件下主要由内皮细胞表达，在炎症期间主要由免疫细胞高表达，TL1A及其受体DR3（死亡结构域受体3）在炎症肠组织中会显著上调。TL1A通过与DR3结合促进Th1和Th17通路，进而引起肠道炎症反应和纤维化。抗TL1A抗体tulisokibart（PRA023）是一种人源化IgG1κ单克隆抗体，能够以高亲和力与可溶性或细胞膜结合性TL1A特异性结合，阻止TL1A和DR3结合，从而抑制炎症反应和纤维化通路。
2024年9月26日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表ARTEMIS-UC研究，证实抗TL1A单克隆抗体tulisokibart在诱导中重度活动性溃疡性结肠炎患者的临床缓解方面较安慰剂有效。
ARTEMIS-UC是一项2期、多中心、双盲、安慰剂对照试验。该研究将糖皮质激素依赖，或者传统或升级疗法失败的成人中重度活动性溃疡性结肠炎患者（中重度活动性的定义为改良Mayo评分4~9分，内镜评分≥2分，出血评分≥1分）随机分组，分别接受静脉注射tulisokibart（第1天1000 mg，第2、6和10周500 mg）和安慰剂。此外，该研究采用基因检测方法筛选出基因检测呈阳性的患者，即可能对TL1A抗体治疗更敏感的患者。
该试验包含两个队列，队列1将135例患者随机分组，该队列包括任何基因检测结果的患者；队列2将43例患者随机分组，该队列患者的基因检测结果均为阳性。
研究主要终点是队列1患者第12周时的临床缓解（临床缓解定义为改良Mayo内镜评分0或1分，出血评分0分，大便频率评分0或1分且不大于基线值）。次要终点（根据检验顺序排序）为内镜改善、临床反应、症状缓解、组织学改善、组织学-内镜黏膜改善、黏膜愈合和炎性肠病问卷（IBDQ）评分。
研究发现，第12周时，队列1中tulisokibart组的临床缓解率显著高于安慰剂组（26% vs. 1%；差异，21个百分点；P<0.001）。本研究对次要终点进行序贯检验，队列1中tulisokibart组结果也显著优于安慰剂组，具体差异：内镜改善为31%（P<0.001），临床反应为44%（P<0.001），症状缓解为13%（P=0.02），组织学改善为29%（P<0.001），组织学-内镜黏膜改善为27%（P<0.001），黏膜愈合为27%（P<0.001），IBDQ评分为33%（P<0.001）。
图1. 队列1第12周时的主要和次要终点[1]
本研究还对队列1患者的疾病活动度、生活质量等进行了评估。结果发现与安慰剂相比，tulisokibart能显著降低部分Mayo评分及其子评分（评分越高表示严重程度越高）、超敏C反应蛋白以及粪便钙卫蛋白水平。接受tulisokibart患者的总IBDQ评分相对于基线的变化幅度大于接受安慰剂的患者（48.6±34.9分 vs. 20.8±37.6分）。
图2. 部分Mayo评分及其子评分以及炎症标志物水平相对于基线的变化[1]
综上表明，与安慰剂相比，tulisokibart可以显著提高患者的临床缓解率和内镜下改善率，并且在疾病活动度评估、生活质量评估等方面也表现出更好疗效。
该研究将队列1和队列2中基因检测呈阳性的患者合并，并在此亚群中同样观察到tulisokibart组的临床缓解率显著高于安慰剂组。接受tulisokibart治疗患者在第12周时达到临床缓解的百分比高于接受安慰剂治疗的患者（32% vs. 11%；差异，21%；P=0.02）；而次要终点中内镜改善方面的差异并不显著（37% vs. 19%；差异，18%；P=0.06）。
图3. 基因检测呈阳性患者的疗效终点[1]
该研究观察到tulisokibart安全性良好。在所有入组患者中，两个试验组中报告不良事件的患者百分比相似（tulisokibart组为46%，安慰剂组为43%），且严重不良事件发生率较低，且多为轻至中度不良事件。tulisokibart组中6%的患者报告了新冠病毒感染，18%的患者报告了感染，但均与安慰剂组的发生率相似。
需要指出的是，该研究纳入的患者与中重度活动性溃疡性结肠炎患者中的相对难治人群一致。基线时，队列1中73%患者的内镜评分为3分，并且约一半患者之前至少接受过一种升级治疗，而tulisokibart仍能使具有炎症高活动性的难治性溃疡性结肠炎患者获益，这为中重度活动性溃疡性结肠炎治疗提供了新方案。此外，tulisokibart疗效与患者先前是否接受过升级治疗无关，临床缓解率的组间差异在先前接受过升级治疗的患者群体中为22个百分点，在先前未接受过升级治疗的患者群体中为28%，内镜改善情况的组间差异在两个患者群体中分别为25个百分点和36个百分点，这为糖皮质激素依赖或升级治疗失败的患者提供了新选择。
此外，该研究采用基于基因检测方法来筛选出可能对tulisokibart更敏感的患者，从而针对性地为不同亚群的炎症性肠病患者制定更合适的治疗方案，以期获得更好治疗效果，这有望在未来成为个性化医疗的重要手段之一。但该研究样本量较小且可能受到队列差异选择偏倚的影响。在基因检测阳性患者亚群中，tulisokibart组与安慰剂组的临床缓解率的差异为21%，略低于队列1合并患者群体的差异（26%），未来可在更大规模研究中进一步评估基因检测的价值。
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