近日，病房收治了一例特殊的尿毒症患者。
患者自 8 岁起，反复出现肺部感染，治疗过程中发现其尿蛋白阳性、免疫球蛋白和补体显著下降、 淋巴细胞亚群 B 细胞为 0，免疫功能严重异常。
后于外院行基因检测，发现其 Bruton 酪氨酸激酶（BTK）基因存在 c.1574 G＞A（exon16）突变，导致氨基酸 p.R525Q 突变。
对患者父母基因进行对比分析，确定其母亲携带该位点突变，父亲此位点基因正常，完全符合 X 染色体隐性遗传规律，确诊为原发性免疫缺陷疾病 —— X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA）。
更为特殊地是，患者哥哥也有肾病病史，曾确诊为「膜性肾病」，20 岁时因「肺栓塞、慢性肾炎」猝死，虽未行基因检测，但鉴于兄弟二人患病情况相似，推测哥哥患 XLA 可能性较大。
病程发展：患者 2016 年（8 岁）发病，2022 年血肌酐开始升高（191 μmol/L），因免疫缺陷未用免疫抑制剂，仅间断口服中药汤剂、雷公藤、缬沙坦等药物，2024 年 2 月 8 日血肌酐达 1464 μmol/L，2 月 20 日为行血液透析入住我院。
思考
XLA 这种罕见遗传病合并有肾损伤，是必然还是偶然事件？
如果是必然事件，为什么肾内科专业书中并未提到这个病种呢？而只是提到了 Alport 综合征、薄基底膜肾病、Fabry 病等。
如果是偶然事件，为什么两个孩子又都患有肾病呢？
为了明确 XLA 和肾损伤之间的关联，我查阅了相关文献。
XLA 疾病概述
依据欧洲免疫缺陷学会标准，无丙种球蛋白血症定义为：5 岁以前反复感染，血清 IgG < 500 mg/dL 和血清 IgA、IgM 水平低于相应年龄正常值 2 个标准差，以及 CD19+ B 细胞计数 < 2%。
XLA 的发病率低（1:10 万～1:20 万），是由 BTK 基因变异导致的一种原发性体液免疫缺陷病，是典型的原发性 B 细胞缺陷病，基因诊断是关键。
免疫球蛋白替代疗法是核心，可控制大多数 XLA 患者的感染症状，治疗后全身状况可迅速改善。目前有静脉途径（IVIG）和皮下途径（SIG）两种， 国内主要采用 IVIG。IVIG 治疗 XLA 的原则是：早用比晚用效果好；较大剂量比小剂量好。临床中常用剂量为 400～600 mg/kg，每 3～4 周 1 次。
除 IVIG 替代治疗外，尚需各种支持疗法，包括营养、生活及卫生条件的改善，预防感染，适当体育锻炼，保持良好心理状态，防治各种并发症等。
另外，对于明确诊断为 XLA 的患者，禁止口服脊髓灰质炎疫苗。对于有明确感染的 XLA 患者，应积极应用抗生素，根据药敏结果及时调整抗生素种类及疗程。
XLA 合并肾损伤病例个案
针对 XLA 患者是否易出现肾损伤这个问题，未查到相关综述报道，但查到了几例个案报道：
1. 合并膜增生性肾小球肾炎（MPGN）
2006 年 Yoshino 等人报道了 1 例 XLA 患者在 3 岁时发生了 MPGN，临床表现为镜下血尿，肾病范围蛋白尿，低补体血症，给予更换免疫球蛋白品牌及激素治疗后患者血尿，蛋白尿改善，肾功能正常；
2014 年 Vasco Lavrador 等人报道了 1 例 XLA 患者在 10 岁时发生了 MPGN，临床表现为肺炎，肉眼血尿，肾病范围蛋白尿，给予更换免疫球蛋白品牌及激素治疗后患者血尿改善，蛋白尿转阴，肾功能正常；
2021 年，中国首次报道了 XLA 合并 MPGN 病例，患者 16 岁，临床表现为高血压，肾病范围蛋白尿，镜下血尿，低补体血症，给予 ARB 类降压药物治疗后尿检改善。
2. 合并膜性肾病（MN）
2011 年 1 例 XLA 患者在 23 岁时发生了 MN，给予更换免疫球蛋白品牌后患者蛋白尿改善。Lavrador 等推测肾脏免疫复合物形成可能是输注外源性免疫球蛋白与体内抗原形成，也可能是患者外周 B 淋巴细胞功能紊乱，产生异常的内源性抗体与体内抗原形成，经糖皮质激素治疗后肾脏病缓解，并推测后者可能性大。
3. 合并小管间质性肾炎
2014 年 Keisuke Sugimoto 等人 [8] 报道了一名 20 岁男性在静脉注射免疫球蛋白治疗期间发生了小管间质性肾炎。
该患者在出生后 3 个月被诊断为 XLA，随后接受了定期 γ-球蛋白替代治疗，肾功能障碍发生在 19 岁。
肾活检标本示小管间质密集 CD3+淋巴细胞浸润，小管萎缩，未见含 IgG4 细胞浸润；部分肾小球有明显纤维硬化和新月形；荧光染色示小管基底膜中有 IgG 和补体成分 C3 的沉积。
予类固醇冲击治疗后，血肌酐水平有所下降。
XLA 患者合并肾损伤可能机制
Wegmuller 等报道，补体活化可能发生在健康个体和先天性体液免疫缺陷患者中。
XLA 患者体内存在少量 B 细胞，部分患者产生少量 IgG。输注 IVIG 中的外源性非自身 IgG 可能诱导自身抗体产生对抗外源性 IgG，从而导致肾病，但这一机制在我们的患者中无法证实。因为为了防止致命的感染，患者接受了定期剂量的免疫球蛋白注射，使得无法测量自己产生的 IgG 水平。
当 III 型变态反应参与疾病发展且抗原浓度超过抗体浓度时，免疫复合物分子量低，很可能沉积在管状基底膜外。或者，XLA 患者的抗原浓度可能过高，在循环中形成的低分子量免疫复合物可能通过肾小球进入尿腔，然后沉积在肾小管基底膜上，导致肾脏受损。
此外，输注 IVIG 也有肾毒性，一般在输注后 5 天达到峰值，肾功能的改变是由于 IVIG 制剂中使用蔗糖或类似的试剂来抑制 IVIG 制剂中 IgG 的聚集，从而增加了渗透负荷。
总结
综上，目前尚不清楚 XLA 和 MPGN、MN、间质性肾炎等之间是否存在必然关联，其潜在的病理生理机制也尚未完全明确。然而，越来越多的证据表明，由于免疫调节途径的失衡，原发性免疫缺陷患者也可能容易发生自身免疫性疾病。
特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
作者 | 郭冬华
投稿 | huangwendi@dxy.cn
题图 | 站酷海洛
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