每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题新光——点亮R/R DLBCL诊疗新版图”系列报道重磅开启，剖析复发/难治性弥漫性大B淋巴瘤（R/R DLBCL）的诊疗痛点，深挖当前临床仍未满足的需求；结合临床研究、真实世界治疗经验等，共同绘就属于R/R DLBCL的诊治蓝图。
T细胞疗法是免疫治疗的关键组成部分，主要是利用抗肿瘤T细胞的不同特性来增强T细胞功能以达到杀死肿瘤细胞的目的。随着新型治疗药物、模式的“迭代”发展，各种临床研究的不断开展，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和双抗等T细胞疗法目前已被广泛应用，DLBCL患者的生存预后得以显著改善。格菲妥单抗是一种靶向CD20/CD3的双特异性抗体，通过CD3抗原结合位点与T细胞表面的T细胞受体（TCR）复合物组分CD3结合，诱导表达CD20的B细胞裂解死亡。格菲妥单抗自去年上市后，被广泛应用于临床，目前已积累大量相关诊疗经验。
今年，“弥题新光”将深度聚焦真实世界双抗的临床应用经验，从而助力R/R DLBCL临床诊疗策略的优化。本期特邀吉林大学第一医院白鸥教授、国巍教授分享两例接受格菲妥单抗方案治疗难治伴高危因素（一例DLBCL和一例高级别B细胞淋巴瘤[HGBL]）患者的诊疗过程，并进行探讨和点评。
患者，男，72岁。2023-06因出现间断咳嗽、咳痰，偶有痰中带血于外院就诊，行颈部淋巴结穿刺活检，确诊DLBCL，GCB型。
入院查体示ECOG评分：3分。实验室检查示：PLT 212×109/L，LDH：358 U/L ，β2-MG：2.28mg/L，CRP 11.92mg/L。2023-12-20 PET-CT示：多发淋巴结肿大伴糖代谢增高，包括双侧鼻咽、口咽、喉咽后壁[较大约1.8cm×1.4cm，SUVmax27.1]、右侧耳前、右侧颈前及双侧腋窝[较大约2.0cm×1.7cm，SUVmax26.5]、双肺门及纵隔[最大约8.7cm×7.0cm×7.2cm，SUVmax25.9]。2023-12-26行右颈部穿刺，病理诊断：DLBCL，GCB型。免疫组化：Ki-67(+70%),CD20(+),Pax-5(+),CD79a(+),CD10(+),BCL-6(+70%),c-Myc(+60%),BCL-2(+70%),CD23(+),CD38(+),CD19(+),P53(+<5%)。
原发难治DLBCL，GCB，双表达，IV期B组，IPI 4分，CNS-IPI 4分。
一线治疗：2023-06至2023-12行8周期R-CHOP（利妥昔单抗、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松）方案化疗，治疗中进展为难治，疗效评估为疾病进展（PD）。
二线治疗：2023-12-11、2024-02-15行2周期Pola-ICE（维泊妥珠单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）方案治疗，疗效评估为疾病稳定（SD）。
三线治疗：2024-02-21至2024-08-15行6周期格菲妥单抗治疗，具体用药为：第1周期奥妥珠单抗1000mg/d1预处理、格菲妥单抗2.5mg/d8、10mg/d15，第2-6周期为格菲妥单抗30mg/d1。疗效评估为完全代谢缓解（CMR），治疗过程中患者耐受性良好，不良反应仅出现细胞因子释放综合征（CRS）（1级），经对症处理后缓解。
患者的治疗过程及疗效评估
患者，男，48岁。2023-7因间断腹胀2个月，加重1个月，2023-10-26入院。
入院查体示ECOG评分：3分，全身皮肤及巩膜中度黄染。实验室检查示：LDH 960U/L，HBsAg＞250 IU/mL，HBeAb 0.03S/CO，HBcAb 6.83S/CO ，HBV-DNA 1.98×102IU/mL。病理检查示：免疫组化：CD20(+),Pax-5(+),Ki-67（+80%）,BCL-2（+90%）,BCL-6（+80%）,P53（+80%，倾向突变型表达）,c-Myc(+80%),CD10(+),CD30(+<1%),LEF-1(+),LMO2(+),CD19(+),MUM-1(+),CD79a(+)。FISH：MYC/IGH融合基因占3.5%，低于阈值；8号染色体三倍体，比例47.5%；检出伴有MYC和BCL2重排。PET-CT示：左侧颈部，右侧耳前，双侧锁骨上，纵隔，胸骨旁，心包前间隙及膈上见高代谢淋巴结，大小2.6×1.7cm，SUVmax8.3；肝门区、胃小弯旁淋巴结，双侧膈肌角，腹主动脉旁，双侧髂血管旁、肠系膜区、盆腔双侧腹股沟区淋巴结，较大2.6×1.3cm，SUVmax8.3。
HGBL，伴MYC和BCL-2重排， IV期B组，IPI 4分，CNS-IPI 5分，EZB亚型。
一线治疗：2023-11行2周期Pola-R-CDP（维泊妥珠单抗、利妥昔单抗、脂质体多柔比星、环磷酰胺、泼尼松）治疗，2023-12行2周期Pola-R-EPCH（维泊妥珠单抗、利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、环磷酰胺、多柔比星）治疗。2024-02-08 PET-CT提示为PD。
二线治疗：2024-03行1周期格菲妥单抗+吉西他滨、奥沙利铂（Gemox）方案治疗，具体用药为：予以奥妥珠单抗1次后，腹部症状加重，给予Gemox方案化疗一次，继续予以格菲妥单抗2.5mg第一次，10mg第二次治疗。2024-04至2024-06行3周期格菲妥单抗单药治疗。2024-06-05行第5周期格菲妥单抗治疗前，复查PET-CT示：高代谢淋巴结消失，疗效评估为CMR；且患者耐受性好，不良反应均为CRS（1级）。
患者一线（左，PD）和二线（右，CMR）治疗后PET-CT结果
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大B细胞淋巴瘤（LBCL）以DLBCL和HGBL为主，在一线免疫化疗后，大约10%~15%的DLBCL患者发展为原发难治性疾病，这部分原发难治患者的生存预后很差，中位总生存期（OS）约为6个月1。而对于HGBL可分为伴MYC和BCL2和/或BCL6重排（即“双打击/三打击”）、伴11q异常的HGBL以及HGBL非特指型，疾病侵袭性极高、进展快，目前仍然是临床上的治疗难点，尚无公认的标准治疗，除了临床试验外可考虑增强化疗、加入靶向药物甚至考虑一线自体移植巩固。
上述两例LBCL（一例DLBCL，一例HGBL）患者经前线治疗后均发生进展，为原发难治患者，往往预后较差，后续挽救治疗疗效也欠佳。两例患者的IPI评分均为高危，意味着后线治疗的难度大幅增加。至此，难治伴高危因素的LBCL后线治疗该如何破局？
T细胞疗法是当今肿瘤治疗领域的重要进展，以CAR-T疗法和双特异性抗体为突出代表。其中，CD20/CD3双特异性抗体格菲妥单抗具有可及性高、即用型、治疗便捷性高的特点，其治疗较少受既往化疗强度、患者年龄、肿瘤负荷等因素的限制，相对而言经济负担较轻，适用于广泛的患者群体。
在为高危LBCL患者制定后续治疗计划时，临床医生往往需要综合考量患者的前线治疗方案、是否接受了足剂量化疗、对化疗的敏感性、交叉耐药情况、年龄、体能状态、合并症、经济情况、患者的治疗意愿等因素。双抗可为难治、双打击等高危患者带来良好的疗效和安全性，在GLOSHINE研究中尽管66.7%患者为一线治疗难治，10%为HGBL，经格菲妥单抗单药治疗后完全缓解（CR）率为51.9%，其中HGBL患者的CR率高达66.7%2。在安全性方面，CRS（63.3%）是最常见的AE，但仅1例患者因CRS停药，HBV再激活率低2。
GLOSHINE研究OS与PFS结果
截至目前，吉林大学第一医院已有十多例R/R LBCL患者接受了双抗治疗，这部分患者主要为老年患者或临床上极为难治的类型，包括HGBL、滤泡性淋巴瘤转化等，在格菲妥单抗方案治疗4个疗程后，大部分患者都达到了良好的缓解效果。在真实世界中，仍需强调个体化治疗。吉林大学第一医院有一例合并乙肝病毒感染的极高危DLBCL患者，经双抗治疗获得缓解后桥接CAR-T，最终实现了持续CR。对于拟接受造血干细胞移植的高危患者，也可以考虑在移植前应用双抗作为桥接治疗来控制病情。在双抗治疗前，可对患者的T细胞功能进行检测，包括CD4/CD8比例，以评估患者的免疫状态，预测双抗治疗的效果。根据现有的临床数据，双抗治疗过程中未见显著的严重不良事件，表明其具有良好安全性2，不过临床上需做好充分的预处理和风险评估。
针对DLBCL的二线治疗应选择移植、双抗还是CAR-T，仍有不少争议。当高危患者对常规治疗疗效不佳时，可尝试在前线治疗时加入双抗等新药。HGBL也可尝试应用双抗，但目前甚至未来一段时间内可能仅有单中心的病例经验，仍需大型临床试验来探索。未来有待探索双抗与常规治疗、其他新药联合增效，以最大程度发挥其作用。
白鸥 教授
主任医师、博士生导师
吉林大学白求恩第一医院血液科副主任
吉林大学白求恩第一医院、淋巴瘤专病联盟负责人
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目临床组 专家
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组 委员
中国老年医学学会血液学分会第二届委员会 副主任委员 青年学组组长
中国女医师协会 淋巴瘤学组 副组长
CSCO 中国抗淋巴瘤联盟(UCLI) 常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 常委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会 副秘书长
吉林省健康管理委员会淋巴瘤专业委员会 主任委员
吉林省慢淋工作组 组长
吉林省卫生系统拔尖人才
发表论文110篇，第一及通讯作者发表SCI论文42篇
获自然科学基金面上项目、重点课题子课题、省级课题30项
国巍 教授
吉林大学第一医院血液科
医学博士、副主任医师、副教授、硕士研究生导师
美国路易维尔大学访问学者
中国抗癌协会第一届淋巴瘤整合康复专业委员会常委
CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟第一届青年委员会委员
中国老年医学学会血液学分会第二届委员、青年学组干事
中国慢性淋巴细胞白血病工作组青年学组委员
中国北方慢性淋巴细胞白血病中青年协作组委员
北京影像诊疗技术创新联盟 血液病数字诊疗专业委员会委员
吉林省健康管理学会淋巴肿瘤专业委员会秘书
吉林省健康管理学会临床肿瘤专业委员会暨医联盟委员
发表科研论文49篇，SCI收录37篇，第一作者9篇
主持及参与国家及省市级课题14项；第一负责人7项
参考文献：
1. Sehn LH, et al. N Engl J Med. 2021 Mar 4;384(9):842-858.
2. Song YQ, et al. Haematologica. 2024;109(4):1269-1273. Published 2024 Apr 1.
第一季
1、弥题新光 | 马军教授、王欣教授：＞1+1的升级，一文速览CD3/CD20双特异性抗体格菲妥单抗的独特机制与临床应用价值
5、弥题新光 | 朱军教授、贺鹏程教授：高危DLBCL患者治疗选择不止移植和CAR-T，CD20/CD3双抗填补了国内双抗治疗的空白
7、弥题新光 | 张清媛教授、景红梅教授：R/R DLBCL治疗困境何解？CAR-T治疗失败疑无路，CD20/CD3双抗指引新方向
9、弥题新光 | 刘艳艳教授、李彩霞教授：CD20低表达是否还能应用CD20/CD3双抗治疗？2023ASH双抗关键研究数据揭晓答案
第二季
温馨提示：本文仅作为科普文章，不提供专业诊疗意见，具体诊疗，请在专业医生指导下进行。
