近年来，多发性骨髓瘤（MM）领域取得了显著进展，包括疾病诊断以及治疗方案不断推陈出新。美国国立综合癌症网络（NCCN）对MM的诊疗指南已更新至2025年第1版1，相较于2024 v4版指南2，此版修改涉及影像学检查、复发/进展风险因素、治疗原则和治疗方案等多个方面。在治疗方面，无论适合（TE）/不适合移植（TNE）新诊断MM（NDMM）还是复发/难治性MM（RRMM），艾沙妥昔单抗均获推荐。本文特邀北京大学人民医院路瑾教授分享指南更新要点，并对治疗部分进行解读。
2025版NCCN指南MM更新要点概览1
MM常表现为高异质性，在临床诊断时需综合评估以实现精准诊断，从而指导后续治疗。2025 v1版指南主要涉及以下修改。初步诊断检查可首选FDG-PET/CT或全身低剂量CT；对于孤立性浆细胞瘤和冒烟型MM，指南推荐选择使用无造影剂MRI、FDG-PET/CT、低剂量CT、FDG-PET/CT。临床发现路径新添了多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆蛋白和皮肤变化。
此外，此版指南完善了进展/复发的高风险因素部分。对于复发MM患者，其进展/复发的高风险因素的第四点修改为“复发时的髓外疾病和/或循环浆细胞”；并对脚注进行了更新：“出现两种或两种以上细胞遗传学异常的患者被认为具有极高的疾病进展/复发风险”、“单独的1q21增益/扩增异常不被视为进展/复发高风险的标志”。这有助于临床医生更准确地识别高危患者。
在治疗方面，主要完善了治疗的一般原则，并上调/下调/移除/增加了推荐方案；同时结合真实世界中CD38单抗的使用情况，RRMM推荐表中新增了抗CD38单抗耐药列。
新增推荐艾沙妥昔单抗联合方案，其在一线治疗中地位提升
MM已进入慢病管理时代，作为不可治愈的疾病，患者面临反复复发挑战，且复发后的耐药问题会导致后续治疗选择受限。因此，一线治疗中进行有效的个体化、规范化治疗尤为重要。在2025 v1版NCCN MM指南中，一线治疗方案在不同类型患者中均有新增或调整。
对于TNE NDMM患者，2024 v4版中的“优先推荐”方案为DRd（达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松）与VRd（硼替佐米+来那度胺+地塞米松），2025 v1版NCCN MM指南在此基础上新增了Isa-VRd（艾沙妥昔单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松）方案用于治疗<80岁的非虚弱患者，进一步拓宽了TNE NDMM的治疗选择（表1），这也与中国2024版CSCO指南推荐一致（Isa-VRd作为TNE NDMM I级推荐）3。
表1 TNE NDMM治疗方案推荐
这一优先推荐基于III期IMROZ研究最新结果，该研究共纳入446例年龄<80岁的TNE NDMM患者，3∶2随机接受Isa-VRd/VRd治疗，结果显示，中位随访59.7个月时，Isa-VRd组的中位无进展生存期（PFS）未达到，VRd组为54.3个月，Isa-VRd治疗可为患者带来深度和持续缓解，使疾病进展或死亡风险降低40.4%（HR 0.596，P=0.0005）；并且耐受性良好，两组在调整暴露后的5级不良事件发生率无显著差异（3% vs 2%，P>0.05）4。2024年9月20日，FDA基于该研究结果批准了Isa-VRd方案用于治疗TNE NDMM患者。
对于TE NDMM患者，新版指南将VRd由“优先推荐”下调为“其他推荐”，并提升了含CD38单抗的三药/四药联合方案的推荐级别，Isa-VRd方案由“某些情况下可用”调整为“其他推荐”（表2），该调整主要基于GMMG-HD7研究结果。
表2 TE NDMM治疗方案推荐
GMMG-HD7研究涵盖两个部分，第一部分（n=660）结果显示，Isa-VRd组和VRd组分别有50%和36%的患者达到微小残留病（MRD）阴性，Isa-VRd诱导治疗可显著提高TE和TNE NDMM患者MRD阴性率（OR=1.82，p=0.00017）；且探索性事后分析显示，Isa-VRd组≥非常好的部分缓解（VGPR）率显著提高（77% vs 61%；OR=2.13，p<0.0001）（图1）5。
图1 Isa-VRd/VRd组诱导治疗后MRD阴性率和反应率
此外，指南新增推荐Isa-KRd（艾沙妥昔单抗+卡非佐米+来那度胺+地塞米松）方案用于TE和TNE NDMM患者，均将其列为“在某些情况下可用”（表1和表2）。
III期IsKia研究评估了Isa-KRd/KRd作为自体造血干细胞移植（ASCT）前诱导和ASCT后巩固治疗的疗效和安全性，共纳入302例TE NDMM患者，其主要终点为巩固治疗后的MRD（10-5）阴性率。结果显示，诱导治疗后（45% vs 26%；OR=2.34，P<0.001）、ASCT后（64% vs 49%; OR=1.93，P=0.006）和巩固治疗后（主要终点）（77% vs 67%；OR=1.67，P=0.049)，Isa-KRd治疗TE NDMM患者的MRD阴性率均显著优于KRd组；且高危患者（细胞遗传学高危、双打击）与标危患者获益情况一致（P均>0.05）（图2）6。
图2 巩固治疗后MRD阴性率的亚组分析
GMMG-CONCEPT研究旨在评估Isa-KRd对高危NDMM患者的疗效，该研究的入组患者包括TE（n=99）和TNE（n=26），中位随访44个月和33个月后，两人群的中位PFS和中位OS均未达到（图3）；TE和TNE人群MRD阴性率分别达到67.7%和54.2%。无论患者是否适合移植，Isa-KRd均能助力高危NDMM患者生存获益7。
图3 不同人群的PFS和OS曲线
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艾沙妥昔单抗联合方案仍为优先推荐，助力RRMM患者持续获益
近年来，CD38单抗一线用药不断增加，为进一步指导RRMM的分层治疗，最新版指南中新增了抗CD38单抗耐药列，并将卡非佐米、泊马度胺、伊沙佐米等为基础的联合方案作为其优先推荐。此外，在硼替佐米、来那度胺耐药的RRMM患者中，以艾沙妥昔单抗为基础的联合方案[Isa-Kd（艾沙妥昔单抗+卡非佐米+地塞米松）、Isa-Pd（艾沙妥昔单抗+泊马度胺+地塞米松）]仍作为“优先推荐”，且是I类推荐（表3），这与中国2024版CSCO指南推荐级别一致（Isa-Kd、Isa-Pd作为I级推荐）3。
表3 RRMM治疗方案的优先推荐
*PI：蛋白酶体抑制剂，IMiD：免疫调节剂
IKEMA研究最新随访分析结果进一步表明Isa-Kd可作为RRMM患者的重要治疗方案8。该研究共纳入302例既往接受过1-3种治疗的RRMM患者，3∶2随机接受Isa-Kd/Kd（卡非佐米+地塞米松）方案，结果显示，Isa-Kd组的中位总生存期（OS）未达到，Kd组为50.60个月；Isa-Kd组和Kd组分别有50%和66%的患者接受了后线治疗，Isa-Kd组中位至下次治疗的时间（43.99个月 vs 25.00个月；HR=0.583，单侧检验P=0.0002）和PFS2（47.18个月 vs 32.36个月；HR=0.663，单侧检验P=0.0035）（图4）均更优。在亚组分析中，Isa-Kd对PI、IMiD、来那度胺耐药的患者也均展现出了良好疗效，尤其是IMiD耐药的患者（HR=0.610，P<0.05）。
图4 Isa-Kd/Kd组的PFS2曲线
此外，ICARIA-MM研究的最新结果表明Isa-Pd可带来更优OS9。此项III期研究纳入了307例既往接受过≥2种治疗（包括来那度胺和PI）的RRMM患者，1∶1随机接受Isa-Pd/Pd治疗，其中Isa-Pd/Pd组分别有94%和92%的患者为来那度胺耐药，77%和75%为PI耐药。结果Isa-Pd组和Pd组的中位OS分别为24.6个月和17.7个月（HR=0.78，单侧P=0.0319）（图5），Isa-Pd治疗可为RRMM患者带来有临床意义的生存获益（中位OS延长6.9个月）。
图5 Isa-Pd/Pd组的OS曲线
专家寄语
路瑾教授
2025 v1版NCCN指南基于最新临床研究成果，对NDMM和RRMM的联合治疗方案均进行了翻新，在一线治疗中新增了以艾沙妥昔单抗为基础的联合方案，后线治疗中引入了针对新型靶点的单抗联合方案。值得注意的是，2024 v4版指南仅推荐艾沙妥昔单抗联合方案在某些情况下用于治疗TE NDMM患者，未推荐其用于TNE NDMM患者；而2025 v1版将其纳入TNE NDMM治疗推荐，自此，艾沙妥昔单抗获NCCN指南MM治疗全线推荐。这进一步凸显了艾沙妥昔单抗在MM治疗中的重要前景。未来希望在社会各方的努力下，为国内患者增添新型武器，以对抗MM这一“顽固敌人”。该指南的更新发布为临床医生提供了更多治疗选择，同时也为MM患者带来了更多生存获益的希望。由于临床实践中患者表现各异，未来还需继续积累真实世界证据，进一步细化治疗策略，以期让更多MM患者受益。
路瑾 教授
主任医师，教授，博士生导师
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学血液病研究所
北京大学人民医院血液科骨髓瘤-淋巴瘤病区主任
研究方向：主要进行多发性骨髓瘤、原发系统性淀粉样变性 、淋巴瘤、细胞免疫治疗等的临床以及实验室的研究。
中国医师协会血液科医师分会总干事、常委北京医师协会血液医师分会会长
中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会副主任委员兼组织细胞疾病专业委员会副主任委员
中国老年医学会血液病学分会副会长兼多发性骨髓瘤学术委员会主任委员
中华医学会血液学分会浆细胞学组副组长
中国女医师协会血液病专业委员会多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组副组长
中国及国际原发系统性淀粉样变性协作组成员
国际骨髓瘤工作组、亚太骨髓瘤工作组委员
国际肾脏与单克隆免疫球蛋白病研究组委员
以第一作者或通讯作者发表文章100余篇，包括leukemia、Clin Transl Med、BCJ、BJH等；主编专著5部，参编21部；
主持国家自然基金3项，重点项目1项，首发基金1项，985子课题2项，参加科技部重大专项等基金项目等，目前主持在研基金4项。作为项目总负责人承担国内及国际多中心试验分中心负责30余项。是国内多部浆细胞疾病领域指南的主要执笔者。
参考文献：
1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines), Multiple Myeloma, Version 1.2025.
2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines), Multiple Myeloma, Version 4.2024.
3.CSCO恶性血液病诊疗指南.2024版.
4.Facon T, et al. JCO 42, 7500-7500(2024).
5.Goldschmidt H, et al. Lancet Haematol. 2022;9:e810-e821.
6.Francesca Gay, et al. 2023 ASH. Abstract #4.
7.LEYPOLDT, et al. Journal of Clinical Oncology,2024,42(1):26-37.
8.Yong K, et al. Lancet Haematol . 2024 Jul 24:S2352-3026(24)00148-0.
9.Richardson PG, et al. Lancet Oncol. 2022 Mar;23(3):416-427.
审批号：MAT-CN-2418739
温馨提示：本文仅作为科普文章，不提供专业诊疗意见，具体诊疗，请在专业医生指导下进行。
