复发/难治性套细胞淋巴瘤患者CAR-T治疗后的疾病进展与挽救治疗策略探索

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研究结果

研究者在9个研究中心确定了306例接受CD19 CAR-T治疗的R/R MCL患者，其中104例（34%）发生了PD，并对其进行了详细调查：发生PD的患者大多为男性（73%），输注时的中位年龄为67岁（范围36-86岁），在白细胞单采术之前，97%的患者接受了中位3线治疗，包括BTK抑制剂。36%的接受BTK抑制剂治疗的患者对BTK抑制剂无应答。CAR-T前的高危MCL特征：TP53突变47/68（69%），Ki67≥50% 66/93（71%），母细胞/多形性MCL 47/102（46%）。大多数患者（75%）接受了桥接治疗。

PD患者接受CAR-T治疗的最佳缓解情况：71%达到完全缓解（CR），13%达到部分缓解（PR），15%无缓解。CAR-T输注至PD的中位时间为6个月（IQR 3-12）。发生PD时，高危MCL特征：母细胞/多形性55%，Ki67≥50% 42/56（75%），MIPIb高危51/83（61%），TP53突变21/35（60%）。在PD后活检评估有CD19的69例患者中，8例（12%）为CD19阴性。30%的患者在PD时ECOG体能状态评分≥2分。

PD后15例患者未接受抗淋巴瘤治疗，11例接受手术或放疗，78例接受系统治疗。CAR-T治疗进展后最常用的一线系统性治疗包括：匹妥布替尼治疗13例患者（总缓解率[ORR] 31%），化学免疫治疗12例患者（ORR 25%），维奈克拉治疗10例患者（ORR 20%），双特异性抗体治疗10例患者（ORR 60%），小分子联合治疗（至少2种BTK抑制剂、BCL2抑制剂和来那度胺）治疗8例患者（ORR 50%）。PD后所有一线系统治疗的ORR为42%。

存活患者从PD起中位随访时间为15.2个月。PD患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为2.3个月（95% CI 1.9-3.4个月）和5.4个月（95% CI 4.5-9.4个月），1年OS率为33%。TP53突变（HR 2.83, 95% CI 1.08-7.43, P = 0.026）、PD时年龄≥65岁（HR 1.83, 95% CI 1.07-3.15, P = 0.023）、MIPIb高危（HR 3.56, 95% CI 1.08-11.7, P = 0.042）和CAR-T治疗无效（HR 3.55, 95% CI 1.93-6.53, P < 0.001）患者的OS均较低。

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研究结论

该研究是目前报道的最大的R/R MCL患者CAR-T治疗后PD的队列，研究结果证实该患者人群的预后不良，中位OS为5.4个月。双特异性抗体显示出良好的前景，ORR为60%，存在TP53突变与较差的OS相关。

基于法国DESCAR-T注册研究（NCT04328298），研究者探索了CAR-T治疗后复发的MCL患者的疗效和挽救策略。在2018年7月-2023年7月接受了Brexu-Cel输注且缓解情况可评估的178例MCL患者中，经过中位14.5个月随访后，61例（34%）为复发性或难治性，18例死亡且无进展。研究者从临床特征、复发时机和CAR-T治疗后挽救策略等方面分析R/R MCL患者的临床特征和预后。总生存期（OS2）定义为从Brexu-Cel复发至任何原因死亡的时间，无进展生存期（PFS2）定义为挽救治疗后从治疗失败至疾病进展的时间。

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研究结果

输注时，61例患者中88.5%为男性，中位年龄66岁，35.8%的患者MCL国际预后指数（MIPI）高，76.2%（32/42）的患者Ki-67指数≥30%，30.2%（13/43）的患者TP53突变。所有患者至少接受过2线治疗，包括BTK抑制剂（97%）和自体/异基因造血干细胞移植（44%）。其中56例（91%）接受了桥接治疗，缓解率为32%。

在CAR-T输注后的第一次评估时，50例患者（82%）达到客观缓解，其中28例（46%）达到CR。28%（17例）的患者在0-3个月出现进展或复发，42%（25例）在3-6个月出现进展或复发，其余30%（18例）在6个月后出现进展或复发。CAR-T失败后中位随访15个月，中位OS2和PFS2分别为5.8（95CI: 3.2-11.3）和2（95CI: 1.4-2.8）个月。早期复发（< 3个月）患者的中位OS2为1.8个月，而在3-6个月内复发的患者和6个月后复发的患者的中位OS2分别为6.7个月和9个月。

49例患者接受了CAR-T后挽救治疗（10例患者未接受治疗，1例患者接受了类固醇治疗，1例患者数据缺失）。其中16例（33%）接受了来那度胺+/-利妥昔单抗（Len/R2），13例（27%）接受（免疫）化疗（CT/ICT），8例（16%）接受了BTK抑制剂+/-维奈克拉（BTK抑制剂/Ven），7例（14%）接受了CD3-CD20双特异性抗体，3例（6%）接受了其他靶向治疗，2例（4%）接受了放疗。10例患者（20%）达到缓解，其中9例CR，1例PR。Len/R2、CT/ICT、双特异性抗体和放疗组的ORR分别为19%、23%、43%和50%，BTK抑制剂/Ven和其他靶向药物组的ORR均为0。中位随访15个月，Len/R2组、CT/ICT组、双特异性抗体组、放疗组、BTK抑制剂/Ven组和其他靶向治疗组的中位OS2分别为6.7、5.8、未达到、11.3、2.8和9.6个月。值得注意的是，迄今为止，对双特异性抗体有应答的患者均未出现复发，7例接受治疗的患者的1年OS2率为57%，而LEN/R2或ICT治疗的患者为36%，其他所有患者为0%。死亡的39例患者中，淋巴瘤占首位（35/39，90%）。有趣的是，在CAR-T输注时的所有临床特征中，MIPI评分仍然是多变量模型中与OS2相关的唯一显著特征。

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研究结论

本研究首次描述了MCL患者CAR-T治疗失败后的不良预后。基于双特异性抗体（CD3-CD20）的挽救治疗似乎提供了有希望的ORR和延长的OS2，这些数据需要在更大的队列中得到证实。

小编总结

这两项研究均聚焦于R/R MCL患者接受抗CD19 CAR-T细胞疗法后的疾病进展及后续治疗策略，为这一难治性患者群体提供了宝贵的临床数据和见解。第一项多中心分析纳入了306例接受CAR-T治疗的R/R MCL患者，其中104例发生PD，研究强调了高危MCL特征与较差预后之间的关联，并指出双特异性抗体在PD后治疗中显示出良好的前景，为这一患者群体提供了新的治疗希望。然而，整体而言，PD患者的预后仍然不良，中位OS有限，这提示我们需要继续探索更有效的治疗策略。

第二项研究深入分析了178例接受Brexu-Cel治疗的MCL患者中61例复发或难治性患者的临床特征和预后。研究不仅描述了CAR-T治疗后复发的时间分布，还详细探讨了多种挽救治疗策略的疗效。值得注意的是，双特异性抗体再次表现出良好的治疗反应和延长的生存时间，这一发现与第一项研究相呼应，进一步强调了双特异性抗体在R/R MCL患者CAR-T治疗失败后的潜在价值。

综上所述，这两项研究为R/R MCL患者CAR-T治疗后的疾病进展和后续治疗策略提供了重要的临床证据。尽管整体预后仍然不佳，但双特异性抗体等新型治疗策略的出现为患者带来了新的希望。未来，我们需要继续探索更多有效的治疗组合和策略，以改善这部分患者的预后和生活质量。同时，对于CAR-T治疗失败后的患者，应尽早进行个体化治疗方案的制定，以最大化治疗效果并延长生存时间。

参考文献：

1. Zachary D. Epstein-Peterson, Anath C. Lionel, Ashlee Joseph, et al. Treatment Patterns and Outcomes Following Progression of Disease Post-CAR-T Therapy in Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma: A Multicenter Analysis. 2024 ASH. Abstract 238.

2. Marion Aymard, Morgane Cheminant, Roch Houot, et al. Outcome of Patients with Mantle Cell Lymphoma after Failure of Anti-CD19 CAR T-Cell Therapy: A Descar-T Study By Lysa Group. 2024 ASH. Abstract 239.