马军教授，白鸥教授：立足指南，洞察发展，CTIT治疗未来可期

马军 教授

2014年，《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识（2014版）》发布并首先提出了肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）的概念，即抗肿瘤化疗药物导致的外周血血小板计数＜100×10⁹/L²，迄今为止，这本由我主笔的临床指南已经持续更新了十年之久。近年来，随着靶向药物和免疫检查点抑制剂等新型抗肿瘤药物进入临床实践，研究者逐渐意识到，这些非细胞毒性药物亦会引发血小板减少；2022年，《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》正式提出CTIT的概念，定义为患者疾病治疗过程中因抗肿瘤治疗导致的血小板减少症，包括临床常见的化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗所致的血小板减少症³。

CTIT之所以备受临床关注，首先是因为抗肿瘤治疗患者无论接受化疗、放疗、细胞治疗亦或是靶向治疗，都可能有不同程度的出血事件发生；其次出血风险一旦增加，患者除皮肤、黏膜出血外，还会发生重要脏器甚至颅内出血，不仅造成抗肿瘤治疗强度下调、治疗延迟甚至终止，还会影响长期生存；并且致命性出血的抢救成功率非常低，而CTIT传统治疗手段又比较有限¹。Meta分析表明，3级或以上血液毒性是导致肿瘤治疗强度降低的主要原因⁴；无论是实体肿瘤还是淋巴瘤患者，30%是由于治疗相关血小板减少而导致治疗延迟或治疗强度降低，最终影响患者生存⁵。再者，患者通常会由于上述问题不得不延长住院时间，无疑加重了经济负担。

如果临床能针对CTIT展开有效的防治，不仅能降低患者出血风险，减少或避免血小板输注，缩短住院时间；对于抗肿瘤治疗的顺利进行、延长生存期、改善生存质量、节约医疗成本等都具有重要意义。

白鸥 教授

马军 教授

CTIT在血液肿瘤和实体肿瘤中的发生率均较高，但二者存在较大差异。从整体发病率来看，血液肿瘤所有级别CTIT的发生率为28%，较实体瘤更高（12.8%）¹；同时，血液肿瘤往往会侵犯骨髓，考虑到肿瘤患者一般在治疗之前，血小板计数已处于较低水平，因此血液肿瘤患者的CTIT也较实体瘤更加严重。国内一项纳入2537例血液肿瘤患者的回顾性研究证实⁶，在血小板减少的3天内，7%血液肿瘤患者会同时出现贫血、中性粒细胞减少和白细胞减少，大多数血液肿瘤患者会同时出现其他血细胞减少症，且发生率较实体瘤患者更高（92.6% vs 82.3%）。

血液肿瘤的类型及治疗方案也会影响CTIT的发生率，如白血病患者治疗方案以化疗为主，CTIT发生率更高，而淋巴瘤多使用Chemo-free方案如免疫治疗，CTIT发生率更低，目前已经引起临床医生的重视（图1）^7-11。CTIT的发病机制主要包括血小板生成减少、血小板破坏增加及血小板分布异常，不同药物导致血小板减少症的机制各不相同，作用在血小板生成和凋亡的不同环节，导致血小板生成受抑、成熟分化受阻，发生畸变甚至过度凋亡。目前嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）诱导CTIT的机制仍不清楚，可能为患者在使用CAR-T治疗过程中发生细胞因子释放综合征，释放大量促炎细胞因子导致了血小板减少。

图1. 血液肿瘤不同治疗方案下的CTIT发生率

白鸥 教授

来自于造血系统的恶性肿瘤如淋巴瘤、骨髓瘤等，发生CTIT的严重程度与实体瘤完全不同。因为疾病本身就起源于造血系统，所以这部分病人的造血功能，骨髓储备功能、承载功能，化疗耐受能力等，均较无造血系统累及的患者更差；另外，化疗和放疗是造血系统来源肿瘤患者的主要治疗策略，与增强方案共同加重了骨髓的抑制作用，导致患者出现更加严重的CTIT；因此临床治疗造血系统来源的恶性肿瘤患者时，需要更加关注CTIT的发生，把控药物的应用，尽量不影响患者抗肿瘤治疗的疗程及疗效¹。

马军 教授

如今，医疗水平不断发展，肿瘤患者逐渐可以实现长期生存。目前弥漫性大B细胞淋巴瘤患者5年生存率高达70%¹²，急性髓系白血病5年生存率达50%¹³，早期消化道肿瘤患者积极接受治疗后，也有机会实现长期生存，因此CTIT等并发症的管理更是保证患者抗肿瘤疗效的关键。

《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2024版）》¹⁴对CTIT的防治作出规定，①血小板计数<100×10⁹/L且有出血，需要输注血小板或联合升板药物治疗；若无出血，但血小板计数<75×10⁹/L时，需进行升板治疗。②若上一周期治疗中已发生CTIT，且血小板计数<50×10⁹/L，下一周期治疗中需进行二级预防；上一周期血小板计数最低值≥50×10⁹/L但<75×10⁹/L的患者，若有高风险出血因素，如既往有出血史、接受过铂类、吉西他滨、阿糖胞苷等药物治疗、接受过或正在接受放疗等，也需使用升板药物预防CTIT。

传统升板药物包括血小板生成素（rhTPO）及白介素-11，通常为注射给药，而肿瘤患者多于院外发生血小板减少，注射剂缺乏便捷性，此外白介素-11相关不良反应也不容忽视¹⁵。随着血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）的问世，我国CTIT治疗水平得到进一步提高，其中阿伐曲泊帕疗效和安全性兼备，获《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2024版）》、《肿瘤合并肝损伤患者血小板减少症管理中国专家共识》推荐用于CTIT的治疗^15-16。哈尔滨血液病肿瘤研究所中，已有超百例CTIT患者接受过阿伐曲泊帕治疗且效果良好，考虑既往阿伐曲泊帕只在美国地区上市，价格十分昂贵，希望国产阿伐曲泊帕继续努力，积极开展CTIT相关真实世界研究，拓展CTIT新适应证，为广大患者带来治疗的福音。

白鸥 教授

我也有幸参与了《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》（2024版）》的编写，期间历经多次会议，针对每一个条目都进行了详细的讨论并达成共识，最终推出了新版的CTIT指南。这部指南将指导临床医生如何做好CTIT的规范管理，并针对CTIT及时作出预防和治疗，同时指南也有助于各大医院尽早实现同质化的治疗水平。

提起印象深刻的临床诊疗经历，门诊工作中常遇到这两类患者，一类是在临床治疗中，因未能及时关注到骨髓抑制相关血小板水平下降，而导致发生致命性出血的患者；另外一类是因反复治疗导致发生持续性CTIT的患者。通常这两类病人都极为痛苦，所以我也呼吁抗肿瘤治疗的医生们一定要重视CTIT，不仅关注治疗本身，而且要关注不良反应的把控，两条腿走路，才能让抗肿瘤治疗实现更好的疗效。

此外，临床工作中我也有了解到TPO-RA，就阿伐曲泊帕而言，该药物无金属螯合基团，没有饮食限制，意味病人无须空腹口服，不仅给药更便捷，患者临床治疗的依从性也更好；其次，阿伐曲泊帕无潜在肝毒性基团，能够在保证药效的同时，兼顾安全性和给药便捷性，这对于伴有肝脏功能受损的肿瘤患者而言，可能是更优的临床治疗选择²⁰。我们在临床治疗中也应根据不同疾病类型的患者及不同治疗方案的应用来选择不同的TPO-RA，以实现更佳的治疗效果。

马军 教授

回想CSCO诊疗指南的发展历程，自2014年至今已有10年悠悠岁月。在前辈及年轻一辈医生的推动下，我们共同努力并制定了易读懂且方便使用的口袋版CSCO指南，其中血液淋巴系统肿瘤指南有8部。虽然无法保证临床医生都能够按照指南进行诊疗决策，但这样一部适应中国国情的权威诊疗指南能够对血液淋巴肿瘤的诊疗进行规范化指导，我们相信，未来中国肿瘤患者一定会获得更长期的生存，甚至达到临床治愈。

一直以来，制定适应中国国情的权威指南，帮助临床医生灵活应用规范化的治疗手段，从而让患者都能实现更大的治疗获益，都是CSCO指南不变的初心；生命至上，生命高于一切，这也是每一位临床肿瘤医生的原则。《“健康中国2030”规划纲要》提出了2030年肿瘤患者5年生存率提高15%的目标，我们任重而道远！期待未来医患一家，医药一家，医政一家，共同为实现血液肿瘤患者的长期生存以及更高的临床治愈率而努力奋斗。

马军 教授

白鸥 教授