弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型，抗CD20单抗联合化疗[利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松（R-CHOP）]是目前推荐的DLBCL治疗方案1，然而，患者的10年总生存（OS）率仅为43.5%1，且高达40%的DLBCL患者在R-CHOP一线治疗后难治或复发，表明临床亟需更有效的一线治疗方案2。
泽贝妥单抗是我国自主研发的1类新药，其用于治疗CD20阳性DLBCL的III期临床研究近日在《The Journal for ImmunoTherapy of Cancer》[影响因子（IF）：10.3]上发布，不仅向世界展现了中国的原创实力，同时也为泽贝妥单抗在我国的临床应用增加了循证依据。
数十年来，R-CHOP 方案一直是DLBCL患者的一线治疗方案，医学研究者一直致力于提高DLBCL患者的治愈率，却始终无法突破R-CHOP 方案的生存壁垒，如以高毒性为代价增加化疗强度，患者常常难以耐受，也未能改善长期生存3；在R-CHOP 方案的基础上联合其他方案（即“R-CHOP ± X”方案），如免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂等，但也常会因毒性增加等，未能进一步改善患者结局3-5。此外，双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）、免疫检查点抑制剂等新型药物虽然在一定程度上让初治DLBCL患者取得了获益6，但由于未在中国获批相关适应症或未进医保，始终面临可及性较差等问题。
为了突破DLBCL的治疗困境，我国科研工作者经过多年的不懈努力，终于自主研发出一种新型抗CD20单抗——泽贝妥单抗，自Ⅰ期临床试验便以出色的疗效和较低的副作用，迅速吸引了国内外专家的目光，此后其III期临床试验在2024年欧洲血液病协会（EHA）年会中大放异彩。泽贝妥单抗已经于2023年5月在我国获批上市，并于2023年12月正式进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》。自此，中国DLBCL患者终于拥有了一种具有高可及性且较传统方案能降低死亡风险的治疗方案。
泽贝妥单抗和利妥昔单抗虽然均属于CD20单抗药物，但与利妥昔单抗相比，泽贝妥单抗通过差异化改造抗原结合表位和去岩藻糖使其具有更强的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用、更大的表观分布容积和更持久的B细胞清除作用1。
近期，一项多中心、随机、双盲III期临床研究证实了泽贝妥单抗联合CHOP（Hi-CHOP）方案（n=329）与R-CHOP（n=158）方案在初治CD20阳性DLBCL中的有效性和安全性。此研究的主要终点为C6D50时的ORR，次要终点包括缓解持续时间（DOR）、PFS、EFS、OS、由盲法独立审查委员会（BIRC）评估的C6D50时的CR以及安全性1。此研究入组了伴大包块、结外受累、B症状、乙肝等患者，两组患者的同质性相对较高，人口学特征和基线特征无显著差异（p>0.05）（表1）1。
表1.全分析集（FAS）患者基线特征
研究结果显示，在FAS（n=483）中，Hi-CHOP方案和R-CHOP方案中的ORR分别为83.5%和81.4%，组间差异为2.1%（95%CI：-5.2%-9.4%），Hi-CHOP方案的ORR相较于R-CHOP方案显示出提高的趋势；次要终点CR率Hi-CHOP方案也高于R-CHOP方案（75.2% vs 67.9%，p=0.092）；1～3年DOR率、PFS率、EFS率和OS率也均有提高的趋势（图1）1。
图1.FAS中，Hi-CHOP方案 vs R-CHOP方案在DLBCL患者中的（A）DOR、（B）PFS、（C）EFS和（D）OS的Kaplan-Meier曲线
在符合方案集（PPS）中，Hi-CHOP方案和R-CHOP方案的ORR分别为95.3%（95%CI：92.2%-97.5%）和93.7%（95%CI：88.1%-97.3%），组间差异为1.6%（95%CI：3.3%至6.5%），有提高的趋势；Hi-CHOP方案较R-CHOP方案的CR率显著提高（85.7% vs 77.3%，p=0.038）1。
在生发中心B细胞样（GCB）-DLBCL亚组分析中，Hi-CHOP方案较R-CHOP方案的ORR（p=0.034）、CR率（p=0.038）均显著提高，EFS（p=0.046）和OS（p=0.014）均显著延长，且DOR（p=0.126）和PFS（p=0.060）有延长的趋势（图2）。而对于non-GCB亚型的DLBCL患者，Hi-CHOP方案和R-CHOP方案的DOR、PFS率、EFS率及OS率获益相似（P>0.05）1。
图2.GCB亚组中，Hi-CHOP方案 vs R-CHOP方案在GCB-DLBCL患者中的（A）DOR、（B）PFS、（C）EFS和（D）OS的Kaplan-Meier曲线
在安全性方面，总体而言，Hi-CHOP方案与R-CHOP方案治疗中出现的不良事件（TEAE）、≥3级TEAE发生率相似。Hi-CHOP组输液相关反应（IRR）的发生率虽然显著高于R-CHOP组（32.1% vs 19.9%, p=0.005），但Hi-CHOP组中只有1.5%的患者发生了3级IRR。IRR主要发生在第一次给药后1～2小时，主要为自限性反应1。有研究表明，抗肿瘤药物治疗中发生不良反应是改善患者长期生存的独立因素7，且更严重的不良反应可能与更好的预后相关8。此外，乙型肝炎病毒（HBV）再激活发生率低，且可通过恩替卡韦进行预防1。
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综上所述，我国原研创新药物泽贝妥单抗的最新临床数据显示，泽贝妥单抗联合CHOP在既往未经治疗的CD20阳性的中国DLBCL患者中的疗效优于R-CHOP方案，表现出更高的CR率，尤其对于GCB-DLBCL患者获益更为显著，且耐受性良好。如今，泽贝妥单抗已被纳入我国医保目录，相信未来可让更多中国DLBCL患者实现更大获益。
参考文献
1.Li Z, et al. J Immunother Cancer. 2024 Oct 24;12(10):e008895.
2.Olszewski AJ, et al. Blood Adv. 2023 Oct 24;7(20):6055-6065.
3.Stegemann M, et al. Cancers (Basel). 2022 Mar 11;14(6):1453.
4.Maior A, et al. Clin Adv Hematol Oncol. 2021 Nov:19(11):698-709.
5.Nowakowski Gs, et al. Int Hematol.2022 Feb;115(2):222-232.
6.吴家金,平凌燕,朱军,等. 靶向药物治疗弥漫大B细胞淋巴瘤研究进展[J]. 白血病·淋巴瘤,2023,32(03)：143-146.
7.Ebi N, et al. Anticancer Res. 2024 Jul;44(7):3087-3095.
8.Das S, et al. J Immunother Cancer. 2019 Nov 15;7(1):306.
温馨提示：本文仅作为科普文章，不提供专业诊疗意见，具体诊疗，请在专业医生指导下进行。
