阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种可危及生命的溶血性疾病，溶血除引起多种PNH相关症状外，还可能引发严重的并发症，尤其是肾功能衰竭和血栓形成等。传统药物对溶血和并发症控制不佳，生存状况较差。《阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国指南（2024年版）》（简称“2024版指南”）对PNH并发症的风险评估、治疗及管理进行了详细阐述[1]。基于此，医脉通特邀浙江大学医学院附属第一医院佟红艳教授围绕2024版指南中关于PNH并发症管理的更新内容进行深度解读，为进一步规范和提高我国PNH的诊治水平提供指导。
疾病活动度指导PNH并发症风险评估
疾病本身严重程度的判断对于并发症的风险评估至关重要，是否存在高疾病活动度（HDA）是重要评估方法。HDA指与溶血相关的乳酸脱氢酶（LDH）升高≥1.5×正常值上限（ULN），并且同时存在至少1种或多种相关症状，包括虚弱、疲劳、血红蛋白尿、腹痛、呼吸困难、贫血（Hb＜100g/L），主要血管事件（如血栓形成），吞咽困难或勃起功能障碍。根据国际PNH研究结果，血清LDH升高≥1.5ULN、糖基磷脂酰肌醇（GPI）缺失粒细胞克隆数越大，存在HDA可能性越大。相比于无HDA的患者，HDA患者的血栓栓塞风险升高了近2倍，且在LDH≥1.5ULN的基础上，HDA标准症状越多，血栓栓塞风险越高，因此，HDA患者尤其HDA症状多的患者预后更差[1]。
重视PNH血栓危害，加强PNH血栓预防与治疗
PNH发生血栓的起因与危害
PNH患者血栓形成是危害最大的并发症，病理生理机制十分复杂，通常呈现为多因素共同介导的多途径过程。血小板活化、溶血产生并释放大量游离血红蛋白和消耗过量一氧化氮（NO）、内源性和外源性凝血途径激活、内皮细胞损伤及炎症细胞激活均被认为是PNH患者血栓形成的危险因素[2,3]。血栓形成的部位以静脉系统为主，少见动脉血栓形成。
在PNH患者中，有29%-44%的患者至少发生过1次血栓事件。血栓是导致PNH患者死亡的主要原因，占PNH患者已知死亡原因的40%-67%[3]。2024版指南对血栓的预防和治疗作出了详细介绍。
血栓的预防
一级预防：对于未应用补体抑制剂且粒细胞克隆＞50％、D-二聚体升高、妊娠、围手术期状况和其他相关的血栓危险因素的患者，无禁忌证时，可酌情应用低分子肝素（LMWH）或华法林进行一级预防。阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物不能有效减少血栓形成风险，且PNH伴血小板减少患者易增加出血风险，不建议使用。
二级预防：在发生过与PNH相关的血栓栓塞事件的患者中，建议使用补体抑制剂进行血栓二级预防[1]。目前中国已经上市3款补体抑制剂，包括B因子抑制剂伊普可泮及补体C5抑制剂。
血栓的治疗
血栓形成后：需要在抗凝、溶栓及出血之间权衡利弊，酌情应用溶栓和取栓治疗。血栓形成的急性期用药首先考虑肝素或LMWH（更合适），后应用维生素K依赖性凝血因子拮抗剂。
应用血浆制品：血浆制品含有高水平补体，会导致血栓形成和溶血的风险增加，除紧急情况外，应用补体抑制剂的患者不应接受血浆制品，应用血浆制品的患者需立即追加补体抑制剂剂量。
补体抑制剂可及时：尽快应用补体抑制剂，以防止进一步血栓形成。如果血栓症状缓解，且患者在补体抑制剂的作用下溶血症状得到良好控制（LDH升高≤1.5ULN），建议停止抗凝治疗[1]。临床研究提示，未经补体抑制剂治疗PNH患者接受伊普可泮24周时，血栓等主要不良血管事件（MAVE）发生率为0%[4,5]。
加强对PNH肾损伤的认知，早期干预降低肾损伤风险
肾损伤的起因与危害
急性血管内溶血可导致游离血红蛋白释放，游离血红蛋白与NO结合后可介导肾脏内血管收缩，引起严重且持久的低氧和肾小管坏死。慢性血管内溶血则可使肾小管上皮细胞反复暴露于血红蛋白中，引起肾小管尤其是近曲小管含铁血黄素沉积，以致肾小管损伤。此外，反复微血管血栓形成可导致肾皮质缺血性坏死及髓质微梗死，介导肾小管萎缩和间质纤维化，导致肾功能受损。未经补体抑制剂治疗的PNH患者中，急性肾损伤（AKI）发生率约为15%，其中约1/3需透析支持。约14%-65%的PNH患者存在不同程度的肾功能不全，肾功能衰竭是8%-18%的PNH患者死亡原因[3]。
因此，2024版指南建议临床医师应提高对PNH患者肾损伤的认知，及时精确定义和准确判断肾损伤的分期，必要时肾科医师会诊、共同诊治。同时，2024版指南重点阐述了肾损伤的预防和紧急处理，以及补体抑制剂的应用。
肾损伤的预防与治疗
预防慢性肾衰竭（CRF）：补体抑制剂可及时，优先考虑使用补体抑制剂。补体抑制剂不可及时，应强调支持性措施，如补充铁或叶酸、定期输血和外源性促红细胞生成素（EPO），出现溶血加重者应立即停用补铁治疗。
AKI的处理：液体复苏、支持性护理和必要时的血液透析；急性溶血发作时，需要紧急输血和给予糖皮质激素治疗，并采用水化、碱化、利尿等措施，减轻肾前性因素对肾脏的损害。同时行影像学检查排除肾静脉血栓形成[1]。
肾功能不全患者：应用补体抑制剂是安全且耐受性良好的，尤其是在出现肾功能不全的早期即应开始应用[1]。
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补体抑制剂对合并妊娠的PNH治疗至关重要，推荐多学科团队共同管理
PNH患者妊娠期间，血管内溶血发作更频繁，血栓栓塞并发症及母婴死亡率风险增加，所有妊娠的PNH患者都需要接受合适的补体抑制剂治疗。
低疾病活动性的妊娠患者：建议在妊娠前开始接受补体抑制剂治疗，持续治疗至妊娠结束及产后至少3个月，通过再次进行疾病风险评估做出是否可以终止治疗的决定。
妊娠晚期和发生突破性溶血：可考虑增加补体抑制剂的剂量。
PNH粒细胞克隆超过10％的妊娠患者：如没有抗凝治疗禁忌，建议在整个妊娠期间和产后3个月内使用LMWH进行治疗性抗凝治疗。
妊娠期间有PNH克隆扩增的风险：如果目前没有接受补体抑制剂治疗，建议每2个月监测PNH克隆变化。
多学科团队管理：强烈建议成立包括血液学家、妇产科专家及其他相关学科专家的多学科团队共同参与治疗和管理[1]。
总结
补体激活途径介导PNH溶血，通过多种机制引起PNH并发症，带来多脏器功能损伤，比如肾损伤、血栓等。基于PNH疾病活动度评估并发症风险，进而采取有效的预防和治疗手段对PNH临床管理至关重要。补体抑制剂从根源控制PNH溶血，为PNH患者提供了更为安全有效的治疗选择，在控制PNH并发症方面展现出良好的临床价值。基于此，新版指南推荐补体抑制剂作为预防和治疗PNH并发症的重要手段，为临床规范化治疗与管理提供了重要依据与指导。
佟红艳 教授
博士，教授，主任医师，博士生导师
浙江大学医学院附属第一医院血液科主任、兼骨髓增生异常综合征中心主任，淋巴瘤中心主任
浙江省血液病医学临床研究中心副主任
浙江大学医学院诊断教研室主任
浙江省卫生领军人才
浙江省高层次创新人才
浙江省新世纪151人才
浙江省杰出青年人才项目获得者
英国Royal Free Hospital 高级访问学者
中华医学会血液学分会红细胞学组委员
中国抗癌协会中西整合白血病专委会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤血液淋巴专业委员会MDS/MPN学组组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS/MPN工作组副组长
中国老年医学会血液分会MDS工作委员会副主任委员
浙江省医师协会血液科医师分会MDS/MPN学组组长
浙江省抗癌协会血液淋巴专业委员会副主任委员
浙江省医学会临床试验与伦理分会副主任委员
浙江省医学会血液学分会副主任委员
主持国家自然科学基金面上项目5项，省部级重点项目、领雁计划、省杰青项目等8项；以第一或通讯作者发表在J Clin Invest,Sci Adv,Haematologica,European Journal of Cancer,J Infect等SCI期刊60余篇；以第一完成人获省科技进步二等奖2项，主参国家科技进步二等奖1项、省科技进步一、二等奖6项。
参考文献：
1.中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国指南（2024年版）. 中华血液学杂志. 2024,45(8):727-737.
2.任翔, 郑以州. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者血栓形成的病理生理机制研究进展 [J] . 国际输血及血液学杂志, 2018, 41(4) : 322-326.
3.陈苗, 等.阵发性睡眠性血红蛋白尿症多学科诊疗专家共识(2024)[J].协和医学杂志,2024,15(05):1011-1028.
4.de Latour RP, et al. Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med. 2024 Mar 14;390(11):994-1008.
5.Antonio M Risitano, et al. Oral iptacopan monotherapy maintains efficacy and safety over 48 weeks in complement inhibitor-naïve patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) in the phase iii appoint-PNH trial. 2024 EBMT Abstract: A133.
审批码FAB0033549-77744，有效期为2024-11-05至2025-11-04，资料过期，视同作废
温馨提示：本文仅作为科普文章，不提供专业诊疗意见，具体诊疗，请在专业医生指导下进行。
