近日，中山大学肿瘤防治中心麦海强教授团队开展的“新辅助及辅助特瑞普利单抗联合同期放化疗治疗高危局部区域晚期鼻咽癌的Ⅱ期随机对照双盲研究”在国际肿瘤学期刊《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology）在线发表。该研究首次发现，在同期放化疗基础上增加PD1单抗新辅助和辅助治疗，可显著提高高危局部区域晚期鼻咽癌患者生存率。
局部区域晚期患者超七成
鼻咽癌是我国比较高发的恶性肿瘤，每年的新发病例数占据全球病例的近一半（47%）。由于发病部位隐蔽而且症状不特异，约75%的鼻咽癌患者初诊时疾病达到局部区域晚期。对于局部区域晚期患者，同期放化疗是标准治疗方案，然而接受标准治疗后仍有20%~30%的患者会出现复发或转移，尤其是治疗前血浆EBV DNA（EB病毒DNA）高水平患者，疾病进展或复发的风险更高。因而，探索增效、减毒的新策略来满足高危患者的治疗需求迫在眉睫。
鼻咽癌和EB病毒感染密切相关，肿瘤组织内有大量淋巴细胞浸润且PD-L1表达升高，也就是俗称的“热肿瘤”，因此可能非常适合免疫治疗。当前，晚期鼻咽癌已进入免疫治疗时代，PD-1单抗联合化疗已成为复发/转移性鼻咽癌患者的标准一线治疗方案，而局部区域晚期鼻咽癌的优选方案尚未确立。
PD-1单抗是“三明治”主力
随着免疫治疗在晚期鼻咽癌患者中展现出持久疗效和良好耐受性，其在局部区域晚期患者中的应用逐渐成为研究新趋势，并取得了一定的成果。既往研究表明，在放疗前新辅助阶段加上PD-1单抗治疗可以在放疗前充分激活抗肿瘤免疫反应，活化的肿瘤特异性T细胞不仅可以杀伤原位肿瘤，还能通过机体迁移寻找并消灭远处微小转移灶。同时期放化疗后辅助阶段加用PD-1单抗治疗可以进一步强化免疫监视作用，清除鼻咽部残留病灶及远处微小转移灶，进而减少复发转移、改善局部区域晚期鼻咽癌患者的生存质量。
考虑到放疗阶段大面积的颈部淋巴结预防照射会直接消除记忆性淋巴细胞，进而削弱免疫治疗的疗效，以及辐射可能会改变肿瘤微环境从而减弱PD-1单抗的抗肿瘤免疫反应，因此该研究在同期放化疗阶段不联用PD-1抗体。
研究人员通过血浆EBV DNA筛选出预后更差的局部区域晚期鼻咽癌患者，考虑若在同期放化疗基础上，在放化疗前、后分别增加PD-1单抗新辅助和辅助治疗，即“免疫三明治”治疗模式，是否有望进一步提高这部分高危患者的生存率。
新模式让患者获益明显
为了验证这一假设，麦海强教授团队发起了这项Ⅱ期研究，以评估“免疫三明治”治疗方案的有效性和安全性。该项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究共纳入150名Ⅲ期或Ⅳa期且血浆高EBV DNA水平的高危局部区域晚期鼻咽癌患者。这些患者以2:1的比例随机接受特瑞普利单抗（240毫克，每两周一次）或安慰剂诱导治疗，两个周期后再接受同期放化疗，之后接受特瑞普利单抗（240毫克，每三周一次）或安慰剂维持治疗8周期。
研究结果显示，在中位随访37.8个月时，与单纯同期放化疗组相比，特瑞普利单抗联合治疗组的2年无进展生存率（主要终点）显著提高（92.0%比74.0%），疾病进展或死亡风险降低了60%。在次要终点上，相较于单纯同期放化疗组，特瑞普利单抗联合治疗组的3年总体生存率显著提高（99.0%比90.0%）。此外，3年累积远处转移率从20.2%降低到9.6%，3年累积局部区域复发率从17.0%下降到3.7%。在安全性方面，特瑞普利单抗联合治疗组未发现新的安全问题，两组3级及以上治疗相关不良事件发生率相似。
除了无进展生存率及总体生存率的显著改善，特瑞普利单抗新辅助治疗在患者EBV DNA清零上也展现了强大的作用。17.0%的受试者接受新辅助特瑞普利单抗治疗两个周期后，在同期放化疗前已经检测不到血浆EBV DNA，并且事后分析发现，这部分患者3年无进展生存率达100%，这表明他们是免疫治疗的合适人群。
本次开展的Ⅱ期研究是免疫治疗在高危局部区域晚期鼻咽癌中应用价值的一次探索，覆盖了新辅助治疗和后续的巩固治疗阶段。该研究证实了相较于单纯同期放化疗，在同期放化疗基础上联合特瑞普利单抗新辅助和辅助治疗，可以显著改善高危局部区域晚期鼻咽癌患者的生存率，降低疾病进展风险，同时具有可接受的安全性。
这一“免疫三明治”模式有望成为局部区域晚期鼻咽癌的潜在治疗新方案，值得开展Ⅲ期大样本研究以夯实该方案的临床获益。相信随着更多循证医学证据和临床实践经验的积累，局部区域晚期鼻咽癌的治疗模式将不断优化，从而改善患者的肿瘤局部区域控制，减少远处转移风险，延长生存期。
原文刊于《健康报》（2024年12月11日 医视野·学术 版）
作者：中山大学肿瘤防治中心鼻咽科副主任医师 刘赛兰
编辑制作：王建影
审核：谭嘉
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