您的IgA肾病知识库是时候更新了！全球首个对因药物布地奈德肠溶胶囊治疗刻不容缓
文摘
健康
2024-08-26 18:03
北京
2024年8月25日，中国健康促进与教育协会在广州中心皇冠假日酒店开展了“2024 IgA肾病管理‘新策略、新理念、新进展’学术交流项目”。会议期间，来自南方医科大学南方医院王国保教授担任主席，特邀北京大学第一医院吕继成教授、福建医科大学附属第一医院万建新教授、广州医科大学附属第一医院肖洁教授一起对IgA肾病的治疗新策略、新理念、新进展进行了讲述，并有多名国内知名肾脏病专家进行了会后讨论，本文对此内容进行报道，以飨读者。上下求索——深挖发病机制，探索IgA肾病治疗新策略
数据显示，美国IgA肾病患者中约50%年龄在10～39岁[1]，中国80.8%的患者年龄在14～44岁[2]，可见IgA肾病高发于青壮年。英国罕见肾脏疾病国家登记处（RaDaR）研究结果显示，IgA肾病诊断后20年内，分别有50%和75%的儿童和成年患者进展至肾衰竭[3]，所有年龄段的大多数IgA肾病患者在诊断后10～15年内进展至肾衰竭。而中国IgA肾病患者病情进展更快、病情更严重，即进展至肾衰竭的风险显著增加56%，估算肾小球滤过率（eGFR）减半的风险增加81%[4]。我国透析数据显示，原发性肾小球疾病是造成血液透析排名的首位病因，占37.7%，而IgA肾病是中国最常见的原发性肾小球疾病[5]，已造成沉重的医疗及社会负担。随着病情进展，IgA肾病患者的肾单位数量丢失加速，G2期、G3a期的肾单位减少13%、39%，G3b、G4/5期减少达63%、70%[6]。IgA肾病疾病进展早期和晚期的肾单位减少主要由两方面因素驱动：一是由疾病特异性免疫因子介导的，在疾病早期占主要地位；二是继发于前者导致的肾单位丢失引起的肾病进展，包括高血压、蛋白尿等一般慢性肾脏病相关因素导致肾单位进一步减少。这意味着IgA肾病在不同进展阶段表现为“两种疾病”，即疾病特异性免疫因子介导的原发性肾病和继发于前者的慢性肾脏病。因此，对于IgA肾病患者，应尽早诊断，治疗窗口应从疾病起病开始、针对疾病特异性免疫介导驱动因素进行干预，以减少或预防肾单位减少，并延缓继发于免疫性肾病的疾病进展（图1）。然而，实际上大多数IgA肾病患者诊断时间延迟，导致治疗窗口缩窄，影响预后。![]()
图1. 早诊并尽早针对疾病特异性免疫肾病治疗，有助于减少或预防肾单位丢失那么如何针对疾病特异性免疫介导驱动因素进行干预呢？研究证实肠道黏膜免疫异常产生的半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）是IgA肾病的发病源头[7]，因此，IgA肾病的对因治疗是降低Gd-IgA1水平以及免疫复合物沉积导致的肾小球炎症反应（图2）。在布地奈德肠溶胶囊上市之前，2021年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南对IgA肾病治疗的推荐仍停留在支持治疗上，即生活方式干预，控制高血压、降低蛋白尿、降低心血管风险，并无对因治疗药物可用。随着布地奈德肠溶胶囊在美国、欧盟和中国等多个国家成功获批，填补了领域空白，彻底改变了无药可用的窘境，成为IgA肾病目前唯一的真正疾病修饰疗法。当然，IgA肾病的支持治疗仍不可少。![]()
图2. IgA肾病的对因治疗应聚焦降低Gd-IgA1水平和减少肾小球炎症反应管理eGFR斜率——IgA肾病治疗替代指标的新理念
蛋白尿、肾小球滤过率（GFR）降低、组织病理类型（如肾小球硬化、肾小管萎缩/间质纤维化等）和高血压等是IgA肾病进展的危险因素[7-8]，其中，GFR降低和蛋白尿是最常用的预测指标[7]，通常情况下蛋白尿的变化比GFR的变化发生得更早[9]，因此，美国和欧洲监管机构接受“9个月内蛋白尿变化”作为加速/有条件批准药物的替代终点[10]。然而，一项针对IgA肾病的荟萃分析[11]纳入包括TESTING、STOP-IgAN研究在内的13项随对照试验（RCTs）（n=1299），旨在评估1年蛋白尿减少和1年eGFR斜率作为疾病进展的早期替代终点。结果显示，eGFR斜率独立于蛋白尿，可有效预测IgA肾病患者的临床结局，而蛋白尿不能独立于eGFR斜率预测临床结局（图3）。这表明，尽管IgA肾病患者的蛋白尿减少是一个重要的治疗目标，但在考虑干预措施对eGFR影响时，1年蛋白尿减少与疾病进展之间的关系并不明显，药物的完全获批必须进行长期试验以确认eGFR的获益。![]()
图3. eGFR斜率可独立预测lgA肾病的长期临床结局eGFR斜率越大，肾衰竭风险越高，肾脏存活率越低。研究发现[12]，超过2年的GFR总斜率与临床终点治疗效果的相关性较强，GFR 2年总斜率与3年总斜率预测肾小球疾病临床结局的有效性相当，所以建议2年eGFR获益是临床药物获批的条件。目前正在进展或已完成的IgA肾病治疗研究中，仅布地奈德肠溶胶囊是目前唯一通过对因治疗，达到2年eGFR获益从而获得美国食品药品监督管理局（FDA）完全批准，成为IgA肾病患者保护肾功能的首选药物。总而言之，eGFR年下降率＜1 mL/min/1.73m2/年是IgA肾病的理想管理目标，我们需要尽早诊断患者，在低蛋白尿时积极干预、尽早使用对因治疗药物等措施以达到eGFR损失率的目标，从而延缓肾病进展，提高患者生活质量。全面论证——布地奈德肠溶胶囊开创对因治疗，引领IgA肾病新进展
“四重打击”学说是目前广泛公认的IgA肾病发病机制，肠道黏膜免疫异常诱导产生Gd-IgA1是发病源头，而基于该学说所研发的创新治疗药物布地奈德肠溶胶囊是全球首个IgA肾病对因治疗药物，采用迟释和缓释的双重创新制剂工艺，靶向、持续、稳定释放有效成分至回肠末端派尔集合淋巴结，通过调节B细胞数量和活性，有效减少循环Gd-IgA1及IgA免疫复合物水平[13-14]，直击IgA肾病病因。有趣的是，布地奈德肠溶胶囊还可以降低循环B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）水平[15]，而BAFF和APRIL对B细胞和浆细胞的存活、增殖和IgA的产生起到重要作用。![]()
图4. 布地奈德肠溶胶囊靶向回肠末端派尔集合淋巴结，调节B细胞活性自NeflgArd Ⅲ期研究公布以来，布地奈德肠溶胶囊突破性循证证据不断涌现，并陆续在国际肾脏病大会进行展示并交流（图5）。具体来说，布地奈德肠溶胶囊有如下优势：①降低蛋白尿：9个月治疗后尿蛋白-肌酐比值（UPCR）降幅达33.6%，即使停用15个月，其降蛋白尿效果仍持续存在，而且最大降幅出现在停药后3个月（51.3%）[16]。基于该结果，其于2021年获得FDA有条件批准。
②延缓eGFR下降：2年内减少50%的肾功能恶化[16]，基于2年eGFR的时间加权平均值显著高于安慰剂组，因此在2023年获得FDA完全批准。在今年欧洲肾脏协会（ERA）年会上公布的研究显示，布地奈德肠溶胶囊治疗9个月带来的eGFR获益显著优于Sparsentan持续治疗2年[17]。
③中国患者获益显著：9个月UPCR较基线显著下降37.6%，随访15个月降幅维持良好，2年减少中国患者约66%的肾功能恶化，获益优于全球患者[18]。
④延缓疾病进程：在去年美国肾脏病学会（ASN）年会上公布的研究结果显示，其可使IgA肾病患者发生肾衰竭的时间延缓12.8年[19]。
⑤早治获益更大：相比肾活检4年以上，肾活检诊断4年内的IgA肾病患者，使用布地奈德肠溶胶囊治疗3个月发现eGFR获益更大[20]。对于基线UPCR<0.8 g/g的患者，其治疗可实现eGFR年下降率＜1 mL/min/1.73m2/年[21]。
综上，全方面证据表明了布地奈德肠溶胶囊治疗IgA肾病的独特优势，并在临床真实病例中得到验证，是IgA肾病患者值得一用的对因治疗药物。![]()
大咖说：IgA肾病对因治疗时代已至，布地奈德肠溶胶囊的使用刻不容缓
讨论环节，在王国保教授的主持下，谢迪教授、林敏娃教授、杨桢华教授围绕IgA肾病临床治疗挑战与痛点发表了意见，黄远航教授、汤珣教授、魏佳莉教授围绕IgA肾病未来治疗格局与策略发表了意见，王立新教授、刘璠娜教授、苏华教授围绕布地奈德肠溶胶囊治疗适用人群和时机发表了意见，最后王国保教授进行了总结。IgA肾病发病率高，尤其中国患者基数大，病情更重，多见于青中年人群，且进展风险高，多数患者诊断延迟，有效的治疗手段不足，多年来一直困扰着广大临床医生。随着布地奈德肠溶胶囊在全球多个国家陆续获批上市，打破了IgA肾病无对因治疗药物可用的窘境，引领IgA肾病治疗新时代的到来。目前布地奈德肠溶胶囊已在临床实践案例中使用，疗效和安全性与Ⅲ期临床试验一致，我们期待更多的患者使用并从中获益。关于其治疗时机的选择要结合蛋白尿、eGFR及病理表现综合考虑，总体原则是早诊断，早治疗，早获益。对于布地奈德肠溶胶囊的个体化使用剂量及疗程仍需RCT进一步探索。基于近年来取得的突破性进展，未来5年IgA肾病药物将呈现百花齐放的局面，我们期待最新版KDIGO指南更新，以使IgA肾病的诊疗更清晰化，从而为患者带来更多福利。1.O'Shaughnessy MM, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12(4): 614-623. 2.Hou JH, et al. Kidney Dis (Basel). 2018; 4(1): 10-19.3.Pitcher D, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2023 Apr 13.4.Barbour SJ, et al. Kidney Int. 2013; 84(5): 1017-24.5.中国医师协会肾脏内科医师分会（CNA）2024年学术年会中国研究数据服务平台（CNRDS）数据报告.6.Marumoto H, et al. Kidney360. 2021; 2(5): 828-841. 7.Boyd JK, et al. Kidney Int. 2012; 81(9): 833-438.Thompson A, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2019; 14(3): 469-481.9.KDIGO Glomerular Diseases Work Group. Kidney Int. 2021; 100(4S): S1-S276.10.Alex Mercer, et al. EMJ Nephrol. 2023; 11(1): 33-39.11.Lafayette RA, et al. Kidney Int Rep 2022; 7: 2730-2733.12.Inker LA, et al. J Am Soc Nephrol. 2019; 30(9): 1735-1745. 13.Karen M, et al. ASN 2022. Abstract SA-PO654.14.Vicky Cotton, et al. IIgANN 2023.Poster.15.Nadia Nawaz, et al. IIgANN 2023. oral presentation.16.Lafayette R, et al. Lancet . 2023; 402(10405): 859-870. 17.Reich H,et al. ERA 2024. Abstract #2459.18.Zhang H, et al. ASN 2023. Oral presentation. 19.Barratt J, et al. ASN 2023. Poster?no.?SA-PO886.20.Christodoulos Keskinis, et al. ERA 2024. Abstract #1165. 21.Barratt J, et al. WCN 2024. Abstract-1777.“肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！
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