编者按
在刚刚过去的中华医学会肾脏病学分会2024年学术年会（CCSN 2024）期间，在广东省人民医院院长&亚太肾脏病学会主席余学清教授、国际IgA肾病联盟中国协作组主席&北京大学第一医院张宏教授、中国人民解放军东部战区总医院胡伟新教授、重庆医科大学附属第一医院杜晓刚教授、中山大学附属第一医院陈崴教授的共同主持下，顺利召开了IgA肾病中外专家顾问会。此次会议特邀国际IgA肾病联盟主席&英国莱斯特大学Jonathan Barratt教授对2024版改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）IgA肾病指南（草案）做了详细解读、北京大学第一医院吕继成教授就IgA肾病发病机制及布地奈德肠溶胶囊（Nefecon，耐赋康®）在IgA肾病治疗中的循证证据进行了阐述，并邀请多位肾脏病专家对IgA肾病临床关注的问题进行了热烈讨论。本文整理核心内容，以飨读者。
2024 KDIGO IgA肾病指南（草案）更新要点一览：所有蛋白尿≥0.5 g/d的疑似IgA肾病患者均应尽早开展肾活检，同时兼顾对因、对症治疗
IgA肾病是全球范围内最常见的原发性肾小球疾病，发病人群多为青中年，进展至肾衰竭的比例高，疾病负担重，尤其中国患者病理表现更为严重。英国罕见肾脏疾病国家登记处（RaDaR）研究结果显示，IgA肾病诊断后20年内，分别有50%和75%的儿童和成年患者进展至肾衰竭，所有年龄段的大多数患者在诊断后10～15年内进展至肾衰竭[1]。目前IgA肾病已有对因治疗药物问世，因此尽早诊断尤为重要，这有助于IgA肾病的及早治疗，从而延缓肾病进展风险，以达到在患者预期寿命年内不进入到透析或肾移植的目标。鉴于此，2024 KDIGO IgA肾病指南（草案）[2]新增了如下推荐：为确保IgA肾病的早期诊断和及时治疗，所有蛋白尿≥0.5 g/d（或同等水平）、可能诊断为IgA肾病且无肾活检禁忌的成人均应进行肾活检。
2024 KDIGO IgA肾病指南（草案）推荐，蛋白尿≥0.5 g/d（或同等水平）的IgA肾病患者有进行性肾功能衰退的风险，因此，无论是否正在接受IgA肾病治疗，所有患者均应开始治疗/额外治疗。而《2021 KDIGO肾小球疾病临床实践指南》对高风险人群则定义为最佳支持性治疗超过90天后蛋白尿仍>0.75~1.0 g/d的患者。提示，IgA肾病治疗窗提前，治疗手段更积极和多元，且不再局限于支持治疗。
2024 KDIGO IgA肾病指南（草案）提出了新的治疗目标，即对于具有进行性肾功能衰退风险的IgA肾病患者，其治疗目标是在患者余生中将肾功能衰退的速率降低到<1 ml/min/1.73m2/年。尿蛋白排泄量是唯一经验证的有助于指导临床治疗决策的早期生物标志物，应维持<0.5 g/d（或同等水平），更理想的是<0.3 g/d（或同等水平）。这一治疗目标较2021 KDIGO指南推荐的蛋白尿<1 g/d更为严格。
在IgA肾病治疗策略方面也有很大的革新：2024 KDIGO IgA肾病指南（草案）推荐IgA肾病患者应同时管理如下两种疾病过程：一是预防或减少致病性IgA（半乳糖缺乏的IgA1 [Gd-IgA1]）及IgA免疫复合物的形成、系膜沉积和免疫复合物介导的肾小球损伤；二是管理继发于前者导致的肾单位丢失引起的慢性肾脏病（CKD）。具体而言，预防或减少IgA免疫复合物的形成应该包括已被证明可以减少致病性IgA（一般通过检测Gd-IgA1水平来判断）的治疗方法，如布地奈德肠溶胶囊；而具有抗炎作用的药物（如全身糖皮质激素），则须在有严重肾小球炎症、并充分评估毒性/副作用风险与获益后决定是否使用，且理想情况下应与前者联合使用，而不是作为替代治疗。关于非免疫诱导肾单位损失所导致的CKD的管理措施包括生活方式干预（包括控制体重、限盐摄入等）、控制血压、减少肾小球高滤过和蛋白尿对肾小管间质的影响、降低心血管风险，治疗药物包括肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、内皮素-血管紧张素双重受体拮抗剂（图1）。
图1. IgA肾病的治疗靶点和迄今为止批准的治疗方案
跨越经典——布地奈德肠溶胶囊开启IgA肾病对因治疗新时代
黏膜B细胞，特别是肠道黏膜B细胞活化诱导产生Gd-IgA1是IgA肾病发病的源头。布地奈德肠溶胶囊采用迟释和缓释的双重创新制剂工艺，靶向、持续、稳定释放有效成分至回肠末端派尔集合淋巴结，通过调节B细胞数量和活性，治疗9个月显著降低循环中Gd-IgA1水平达34%[3]；治疗3个月（P=0.0055）、6个月（P=0.047）和9个月（P=0.0169）时，血清IgA免疫复合物水平均明显降低[4]，直击IgA肾病病因，成为首个对因治疗药物。令人惊喜的是，布地奈德肠溶胶囊还可以降低循环B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）水平[5]，而BAFF和APRIL对B细胞和浆细胞的存活、增殖和IgA的产生起到重要作用。
NefIgArd研究是一项全球多中心随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，完整的2年研究结果显示，与安慰剂相比，布地奈德肠溶胶囊治疗降低了eGFR下降速率，2年内减少50%的肾功能恶化[6]，基于2年eGFR的时间加权平均值显著高于安慰剂组，因此在2023年获得FDA完全批准，2024年获得EMA完全批准。可喜的是，中国患者从布地奈德肠溶胶囊治疗中获益更大，2年期间减少约66%的肾功能恶化，9个月时UPCR较基线显著下降37.6%，随访15个月降幅维持良好，获益优于全球患者[7]。因此在2023年11月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。
自NeflgArd Ⅲ期研究公布以来，布地奈德肠溶胶囊突破性循证证据不断涌现，并陆续在国际肾脏病大会进行展示并交流。在去年美国肾脏病协会（ASN）年会上的一项预测模型分析显示布地奈德肠溶胶囊可使IgA肾病患者发生肾衰竭的时间延缓12.8年[8]；在今年世界肾脏病学大会（WCN）上NeflgArd研究亚组分析显示，对于基线尿蛋白肌酐比值（UPCR）<0.8 g/g的患者，布地奈德肠溶胶囊治疗可实现eGFR年下降率＜1 mL/min/1.73 m2/年[9]；在今年欧洲肾脏协会（ERA）年会上一项真实世界研究显示，相比肾活检4年以上，肾活检诊断4年内、eGFR>60 mL/min/1.73 m2的IgA肾病患者，使用布地奈德肠溶胶囊治疗3个月发现eGFR获益更大[10]（图2）。总体来说，布地奈德肠溶胶囊安全性、耐受性良好。且在临床实际案例中，其疗效和安全性也得到了验证。
激烈讨论，学术碰撞——布地奈德肠溶胶囊给IgA肾病患者带来曙光
讨论环节，在胡伟新教授、杜晓刚教授、陈崴教授的主持下，闫铁昆教授、刘虹教授、杨向东教授、姜鸿教授就布地奈德肠溶胶囊是否应该联合支持治疗成为IgA肾病患者的首选基础用药，王仁定教授、秦伟教授、路万虹教授、许辉教授就哪些药物可以与布地奈德肠溶胶囊联合使用进行治疗，洪富源教授、冯哲教授、毛慧娟教授和姚丽教授围绕如何实现指南推荐的治疗目标分享了各自的观点，最后张宏教授进行了总结。
IgA肾病是一种持续进展的高度异质性疾病，对于蛋白尿≥0.5 g/d的疑似病例均应进行肾活检，一旦确诊应积极对因治疗，而不再仅使用优化支持治疗。布地奈德肠溶胶囊是唯一被推荐的对因治疗药物，尽早诊断、及时治疗有助于延缓肾病进展，实现2024 KDIGO指南提出的治疗目标，从而改善患者预后。关于治疗疗程和剂量问题需要根据个体情况而定，尤其对于合并特殊疾病或病情较重的患者。在联合治疗方案及生物标志物在IgA肾病诊断、预后评估方面仍需进一步研究探索。总之，随着布地奈德肠溶胶囊在临床逐渐使用，希望更多的IgA肾病患者从中获益，同时产生更多中国患者的治疗经验数据，为今后更优化的治疗方案提供有力的支持证据。
参考文献
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（来源：《肾医线》编辑部）
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