【爱肠学院】李健教授：聚焦2024 ESMO热点研究，探索mCRC治疗新方向

李健教授：近年来，结直肠癌治疗遵循分子分型指导的原则，但在精准治疗中可用的精准治疗药物却并不多。RAS、BRAF基因状态一直备受临床重视。对于RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌（mCRC）人群，选择的精准靶向药物是抗EGFR单抗，国内应用的便是西妥昔单抗。一线抗EGFR单抗治疗肿瘤获得稳定或退缩之后，后续能否再用药物进行维持治疗是众人所关注的焦点。国内外亦有一系列循证医学证据支持抗EGFR单抗维持治疗，本次大会报道的一项C-CLASSIC研究则是进一步证实了西妥昔单抗联合氟尿嘧啶类药物用于维持治疗的数据。这项研究是在RAS/BRAF野生型中国患者人群一线治疗达到疾病缓解或稳定后，评估西妥昔单抗联合卡培他滨与西妥昔单抗单药维持治疗的疗效与安全性，主要研究终点维持治疗阶段的中位无进展生存期（PFS）分别为7.3个月 vs. 5.3个月（HR=0.61, 95%CI 0.365~1.011），而且安全性也得到了很好的验证[1]。这一研究进一步确证了西妥昔单抗维持治疗的证据，同时给予未来如何更好地使用维持治疗提供指引。

其次是抗EGFR单抗再挑战，这已在临床上被反复多次讨论，一般认为抗EGFR单抗再挑战是有帮助的，但需要进行液体活检。目前，国内在液体活检方面的研究数据相对欠缺，多数循证医学证据来自国际数据。此次会议上报道的CITRIC研究[2]和RASINTRO研究[3]分别评估了根据液体活检进行循环肿瘤DNA（ctDNA）筛查后选择抗EGFR单抗再挑战的可行性。组织学RAS野生型患者接受抗EGFR单抗治疗过程中，若出现疾病进展，根据ctDNA检测结果，野生型患者再次使用抗EGFR单抗。两项研究结果均显示可以从抗EGFR单抗再挑战中显著获益。其中RASINTRO研究发现ctDNA浓度早期下降超过50%的患者获益更好。这为ctDNA野生型患者更加有效地进行抗EGFR单抗再挑战提供了更多的循证医学证据，也补充了指南更新的依据。希望未来国内开展更多的ctDNA检测以丰富中国人群研究数据。

另外是关于RAS/BRAF突变的精准治疗。近年，靶向KARS、BRAF的特异性抑制剂研究成为热点。本次会议报道了Ⅰb期CodeBreaK 101研究结果，备受关注。研究探索的是sotorasib+帕尼单抗联合FOLFIRI一线治疗KRAS G12C突变型mCRC患者，这也是首项KRAS G12C抑制剂联合化疗的一线研究。结果显示，该联合方案可带来60%的缓解率与可控的安全性[4]。该研究首次提供了KRAS G12C抑制剂联合化疗的积极数据，证实了其安全性，同时疗效超出常规化疗。诚然，对于该治疗方案能否带来远期生存的延长是临床更为关注的内容，需要等待后续结果的披露。

对于BRAF V600E突变型，相信临床医生都很关注BREAKWATER研究。该研究尚在进行中，国内多家中心也参与其中。此次会议报道了安全导入期康奈非尼+西妥昔单抗+FOLFIRI队列30例患者（一线12例，二线18例）的最新结果[5]。安全性方面，其中1例患者出现持续超过7天的4级中性粒细胞减少症作为剂量限制性毒性（DLT），除此之外无其他DLT报告，所有原因导致的严重不良事件发生率为46.7%。疗效方面，初步数据显示在一线治疗和二线治疗中均取得较高的客观缓解率（ORR），分别为83.3%和44.4%，数值上高于传统一线单用化疗或二线双靶治疗的数据，未来可能改变BRAF V600E突变型患者的整体治疗格局。当然，我们还是关注其最终生存期能否获益。就目前初步结果而言，一线治疗与二线治疗的中位PFS分别为NE（13.8个月~NE）与12.6个月(6.9~18.0个月)，中位总生存期（OS）分别为NE（23.7个月~NE）与19.7个月（13.9~25.1个月），均显著超出了既往研究中的生存获益数据。希望BREAKWATER研究未来能够改写BRAF V600E突变人群的治疗模式，并显著改善其生存预后。

李健教授：对于目前治疗上存在一些困难尤其是缺乏精准治疗的患者，有些研究者会选择做加法，期望将可能有效的药物进行联合以增加有效治疗的机会。在本届会议上出现了一项我们曾经非常关注的维生素D的临床研究。既往维生素D相关研究曾开展过，后又沉寂数年。本次入选LBA的SOLARIS研究是一项高质量的Ⅲ期随机对照临床试验，评估了高剂量维生素D联合标准一线化疗对微卫星稳定（MSS）型患者的疗效[6]。最终结果显示，相较于联合标准剂量维生素D，高剂量组并未取得中位PFS的显著性统计学差异（11.8个月 vs. 10.3个月，HR=0.92，P=0.25），但相对而言具有改善趋势，尤其是左半结肠癌患者的改善趋势更为明显（HR=0.74，P=0.0150）。此项研究的样本量较大，未来或可针对细分人群进行进一步的研究。此外，该研究显示联合大剂量维生素D并未出现药物毒性的显著增加，从安全性角度是值得推荐的。

另外，当前MSS型人群的免疫治疗确实令人头疼，但很高兴看到有一些新的研究正在努力探索。本次大会报道的POCHI研究是在MSS型人群中进行了进一步筛选，纳入了原发肿瘤切除样本中至少有1种免疫评分（如Immunoscore和/或TuLIS）为阳性的患者，探索帕博利珠单抗联合CAPOX和贝伐珠单抗治疗的疗效，主要终点是10个月PFS率[7]。研究筛选了176例患者，其中36例（18%）符合要求。中位随访21个月时，客观缓解率（ORR）达到74%，数值上高于常规化疗联合贝伐珠单抗的既往数据。疾病控制率（DCR）达到100%，其中完全缓解（CR）率高达17%。中位缓解持续时间（DoR）为10.0个月，12个月PFS率为51.5%。总的来说，基本达到预设目标，诚然还需等待进一步延长随访时间的结果。此外，该研究是一项单臂研究，与历史数据相比似乎有所获益，但更具说服力的证据一定是来自随机对照研究。目前这项研究正在对生物标志物进行分析，希望可以从免疫评分中找出更加明确获益的优势人群，未来或可进一步开展随机对照研究以确认MSS型患者中哪部分人群适合开展免疫治疗。

此外，近两年受到关注的一个新兴药物是PD-1/VEGF双抗。来自中山大学附属第六医院的邓艳红教授在会上口头分享了三药化疗+PD-1/VEGF双抗ivonescimab联合或者不联合抗CD47单抗ligufalimab的有效性研究，同时还探索了MSS型肠癌患者能否从免疫治疗中获益[8]。结果显示，ivonescimab联合FOLFOXIRI方案一线治疗的ORR达到了81.8%（18/22），进一步联合ligufalimab后ORR提升至88.2%（15/17）。从数值上看，均显著超过了传统化疗所能带来的ORR，可以说这两个药物的加成，带来了正向作用，对此我们也特别期待未来该方案能够为MSS型患者带来更多获益。对于众人关注多个药物联合的安全性问题，就此项研究而言，≥ 3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率整体可控（54.5% vs. 44.4%），并未出现非预期的不良反应，该方案未来非常值得关注。

李健教授：新的药物一直是带动我们努力前行的重要引擎。当前肿瘤领域的新药很多，但近两年在肠癌领域取得突破的药物并不太多，在本次会议中亦有一些值得关注的药物。首先是一项来自人源化EGFR/c-Met双抗的研究成果。EGFR与c-Met基因在肠癌中均有高表达，因此对于这类双靶药物在肠癌中应用我们报以极高的期望。在这项Ⅰb/Ⅱ期OrigAMI-1研究中，纳入了ctDNA检测KRAS、NRAS、BRAF和EGFR胞外域均为野生型、无ERBB2/HER2扩增，且既往未接受过抗EGFR单抗治疗的患者。截至2024年4月，共计44例患者接受了EGFR/c-Met双抗amivantamab联合FOLFOX（n=21）或FOLFIRI（n=23）的治疗，结果显示出持久的抗肿瘤活性，ORR为49%，DCR为88%，中位DoR 为7.4 个月，中位PFS 为7.5 个月，且安全性可控[9]。未来，对于EGFR/c-Met双抗的疗效、获益人群中EGFR和c-Met表达与变异方式等都值得我们关注。

另外是关于靶向HER2的双特异性抗体zanidatamab（ZW25），其可靶向HER2蛋白上两个不重复的抗原表位。此次会议报道了zanidatamab联合贝伐珠单抗与化疗一线治疗HER2阳性mCRC患者的Ⅱ期研究结果。就初步数据来看，纳入的13例患者中3~4级TRAE发生率为38.5%，3例严重TRAE（脱水、结肠炎和急性肾损伤），无治疗相关的死亡。在11例可评估的患者中，确认的ORR为90.9%，中位DoR尚未达到[10]。未来将进一步关注其长期生存数据，也期待大样本随机对照研究结果。

总的来说，肠癌研究之所以引起众人的广泛兴趣，是因为当前肠癌治疗还存在着较大的未被满足的临床需求。在肠癌精准治疗过程中，我们团队深入参与了一系列研究，包括抗HER2治疗、BRAF抑制剂、KRAS G12C抑制剂、KRAS G12D抑制剂以及联合治疗等，目前观察到具有前景的疗效，期待未来和大家进一步分享。另外，在沈琳教授的带领下我们团队也开展了一系列研究，其中包括一项KRAS G12C抑制剂联合化疗二线治疗的研究，这是目前唯一一项在二线治疗中探索使用KRAS G12C抑制剂的临床研究，目前尚在入组中。此外，还有针对MSS型人群进行双抗治疗、微卫星高度不稳定（MSI-H）人群免疫治疗失败后选择抗血管生成治疗或双免联合治疗以克服耐药等研究。希望未来可以在肠癌的精准治疗领域贡献一份力量。