UKB公开数据库大家应该已经不陌生了，孟德尔随机化也是前几年的热点。今天，我们要和大家分享一篇发表在Lancet子刊《EClinicalMedicine》（IF 9.6）上的文章，它结合了UKB公开数据库+孟德尔随机化统计方法，给我们带来了一个指的借鉴的文章思路。
这篇文章是“Association between alcohol consumption and incidence of dementia in current drinkers: linear and non-linear mendelian randomization analysis” 翻译成中文是：当前饮酒者饮酒与痴呆发病率的相关性：线性和非线性孟德尔随机化分析。
孟德尔随机化
在正式开篇以前，小编先岔开一下哈，说一下前几年非常火爆的孟德尔随机化（MR），在pubmed.pro上以“mendelian randomization”为关键词搜索发现，近年来，运用孟德尔随机化发表的文章数量呈现快速上升趋势。
MR相关文章发表趋势（来源pubmed.pro）
孟德尔随机化是流行病学研究中评估病因推断的数据分析技巧，它在非实验数据中，使用遗传变异作为工具变量来估计感兴趣的暴露因素与所关注结局之间的因果关系。其中，暴露因素指代假定的因果风险因素，也称作中间表型，它可以是生物标志物、人体测量指标或任何可能影响解决的风险因素。结局一般指的是疾病，但不限于某种具体疾病。
这么解释可能有些小伙伴会看的“云里雾里”，就让我们举个例子来说：
想象一下，我们想做一个吃糖是否会导致长痘痘的研究，但是直接分析是不合适的，因为生活中有很多因素可能影响这个结果，比如有些人可能因为压力大而吃糖，同时也可能因为压力大而长痘痘。这样我们就分不清是糖导致了痘痘，还是压力导致了痘痘。
孟德尔随机化这个工具利用我们的基因来帮助我们找出真正的答案。基因是从父母那里随机传给我们的，不受我们生活方式的影响。如果我们找到一个特定的基因变异，它让我们更喜欢吃糖，而且这个基因变异也和长痘痘有关，那么我们就可以说，吃糖可能会导致长痘痘。
这个方法的关键在于，基因变异是随机分配的，所以它们不会受到其他可能影响结果的因素的干扰。这样，我们就可以用基因变异作为一个公平的起点，来观察吃糖和长痘痘之间的关系，而不用担心其他因素的干扰。
接下来就让我们正式进入正题：
研究方法
研究目的：研究使用了来自英国生物银行UKB的数据来研究饮酒与患痴呆症风险之间的关系。
研究对象：对2006-2010年期间没有痴呆的313958名英国白人饮酒者进行了随访，到2021年结束随访。
研究方法：饮酒量是自我报告的，并根据国家卫生服务指南进行计算。主要终点是通过医院和死亡率记录确定的全因痴呆。使用具有受限立方样条的多变量Cox模型进行常规分析，并使用非线性和线性孟德尔随机化 （MR） 分析来评估因果关系，采用了基于从欧洲941280人的元基因组关联研究中识别出来95个单核苷酸多态性（SNP）的遗传评分。
根据英国国家医疗服务体系 (NHS) 的指南，饮酒量单位定义如下：每周一杯葡萄酒=1.5单位/周；每周一杯香槟加白葡萄酒=1.5单位/周；每周一杯啤酒/苹果酒=2.8单位/周；每周一杯烈酒=1单位/周；每周一杯强化葡萄酒=1 单位/周；每周一杯其他酒精饮料=1.5单位/周。酒精消费量被分为“安全”（≤14 单位/周）和“不安全”（>14 单位/周）
图1 流程图
基线特征
在313958名饮酒者中，5394人（1.7%）在平均13.2年的随访期内被诊断出患有痴呆症。每周酒精摄入量中位数为13.60单位。约一半的饮酒者（48.6%）每周的酒精摄入量超过了英国建议的14单位。在安全饮酒组中，女性的比例是男性的两倍，而在不安全饮酒组中，情况则相反。
表1 饮酒者总体的基线特征
多变量Cox比例风险分析结果
多变量Cox比例风险分析常用于用于评估多个因素对患者生存或复发风险的影响。同时采用了限制性立方样条的方法，它通过将数据分成几个区间，并在每个区间内用一个平滑的曲线来拟合数据，然后将这些曲线平滑地连接起来，从而创建一条整体的曲线。这种方法可以捕捉数据中的复杂非线性关系，同时在数据的极端值处保持曲线的平滑和稳定，帮助我们更准确地理解变量之间的关系。
多变量Cox比例风险分析显示，在总体饮酒者中，饮酒量与痴呆风险之间存在J形关系（p=0.04）。在酒精消费量为11.9 单位/周时，痴呆风险最低，低于建议的14单位/周阈值。男性也呈现出类似的J形模式，痴呆风险最低为16.8单位/周（p=0.04）。而对于女性，分析并未显示显著的非线性关系，风险最小为8.4单位/周。
图2 饮酒者每周饮酒量与痴呆发病风险之间的关联
这个结果和先前的传统流行病学研究发现结果相类似，均为J形关系，但这一结果受到混杂偏倚和反向因果关系的影响。
单看结果发现，每周喝点酒是有益健康的，这一结论是与“没有一滴酒精是无辜的”这一说法相悖，因此为了消除各种偏移和其他因素的影响，研究人员采用了线性和非线性孟德尔随机化进行分析。如果饮酒和痴呆之间确实存在J型关系，线性孟德尔随机化可能会产生负面结果
非线性孟德尔随机化分析的结果
为了评估两种非线性孟德尔随机化方法对酒精消费的适用性，利用酒精消费与酒精性肝炎之间已建立的相关性作为阳性对照，而不受酒精消费影响的年龄作为阴性对照。采用这种方法来确定我们的研究结果的可靠性和特异性。
非线性孟德尔随机化分析表明，在总体饮酒者中，遗传预测的酒精和痴呆风险之间的线性关系没有显著偏差（p=0.45）。然而，发现了显著的正相关性（p=0.02），没有显著的异质性。男女遗传酒精消费与痴呆风险均无显著非线性相关性，男性与痴呆风险无统计学意义的遗传相关性，女性虽有显著正相关但具显著异质性。
在敏感性分析中，阳性对照证实了遗传预测的饮酒量与酒精性肝病之间存在很强的正相关性（p<0.001），没有非线性或显著异质性的证据。阴性对照分析表明遗传预测的饮酒量与年龄之间没有显着关联。所有这些结果都加强了非线性MR分析的可靠性和特异性。
非线性孟德尔随机化分析的结果表明：J型曲线关系在非线性MR分析中并无统计学意义的显著性，说明二者可能不是曲线关系，J型关系不存在。
图3 使用非线性孟德尔随机化分析在当前饮酒者中分析遗传预测的每周饮酒量与痴呆症发病风险之间的关联
线性孟德尔随机化分析的结果
个体层面的线性孟德尔随机化分析提供了强有力的证据，表明遗传预测的酒精消费量增加与总体饮酒者患痴呆症的风险增加有关（HR 2.22），亚组敏感性分析显示不同分层中遗传预测的酒精摄入量与痴呆风险均存在一致正相关。汇总层面孟德尔随机化分析证实了遗传预测的酒精摄入量与不同性别的痴呆风险之间存在正相关。
表2 线性孟德尔随机化分析基因预测的酒精消费与当前饮酒者痴呆风险之间的关联
特点总结
这篇文章的特点是采用了两种孟德尔随机化方法：线性和非线性分析，以评估酒精消费与痴呆风险之间的关联。
非线性分析结果：非线性孟德尔随机化分析显示，遗传预测的酒精消费与痴呆风险之间没有显著的非线性关系（J型曲线关系），且在男性和女性中均未发现显著的非线性相关性。
线性分析结果：线性孟德尔随机化分析提供了遗传预测的酒精消费量增加与痴呆风险增加之间的强有力证据，且在不同亚组中均显示出一致的正相关性。
通过使用线性和非线性孟德尔随机化分析，研究提供了更为稳健和全面的证据，增强了结果的可信度。大家之后再做统计分析的时候，如果能用上非线性的证据展示，也会为我们文章的一大亮点。
好啦，今天的文献分享就到这里，我们下次再见~
孟德尔随机化是近年来发文的热点内容，有兴趣的小伙伴欢迎登录www.pubmed.pro查询mendelian randomization的相关文献哦，那么以上就是本期内容，我们下期再见吧！
