什么是列净类降糖药？
钠-葡萄糖转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂作为新型降糖药物，在糖尿病治疗领域崭露头角。其中，达格列净、恩格列净等是这类药物的代表，所以，我们也称这类药物为“列净”类降糖药。这类药物的作用机制，主要是通过抑制肾脏中负责葡萄糖重吸收的钠-葡萄糖转运蛋白 2（SGLT2），减少肾小管对葡萄糖的重吸收，使得更多的葡萄糖从尿液中排出，从而有效降低血糖水平。
列净类降糖药的降糖机制
正常情况下，咱们的肾脏每天要滤出约180克的葡萄糖，但这些葡萄糖几乎都会被肾小管重新吸收回血液。而服用了列净类降糖药后，每天大约有90克的葡萄糖会随着尿液排出体外，这相当于多走了1万步，或者是少吃了半斤米饭的热量，在降低血糖的同时，还有减轻体重的作用。
列净类降糖药不影响胰岛素的分泌，单独用时很少发生低血糖风险。同时，它在促进葡萄糖排泄的过程中，还能促进钠的排泄，进而产生降低血压的作用，此外还能降低血尿酸水平，对痛风患者十分友好。
列净类降糖药的在降糖以外的好处：
心脏和肾脏保护
除了降血糖，列净类降糖药还具有独特的心血管保护作用。这种保护作用是通过降糖、降压、减重、降尿酸等多种途径间接实现的。相关研究还显示，增加尿糖排泄并不会损伤肾脏，相反，列净类降糖药可以减少蛋白尿，延缓肾功能恶化，对肾脏有较好的保护作用。
列净类降糖药心脏保护的证据不少。多项大型随机对照试验为列净类降糖药的心脏保护作用提供了有力证据。例如，使用恩格列净的2型糖尿病患者，心血管死亡率显著降低了 38%，因心力衰竭住院的风险降低了35%。CANVAS 研究显示，卡格列净不仅降低了心血管事件的风险，还显著减少了住院治疗的心力衰竭发生率。DAPA-HF试验研究了达格列净在心力衰竭和射血分数降低患者中的作用，结果显示：即使在没有糖尿病的心力衰竭患者中，达格列净也能显著减少心力衰竭的住院率和心血管死亡率。这些试验表明，列净类降糖药通过多种机制发挥心脏保护作用，为心血管疾病患者带来了新的治疗希望。
在肾脏保护方面，CREDENCE 试验是首个专门针对糖尿病肾病患者的研究，结果显示 卡格列净显著降低了终末期肾病（ESRD）的发生率以及GFR下降的风险。而DAPA-CKD 试验发现，无论是否合并糖尿病，达格列净都能显著降低肾功能恶化、终末期肾病以及心血管死亡的风险。来自 JAMA 子刊的研究也表明，列净类降糖药能够使2型糖尿病合并急性肾病患者的5年全因死亡率减半。这些研究为 SGLT2 抑制剂的肾脏保护作用提供了坚实的支撑。
列净类降糖药的使用中，有什么需要注意的问题吗？
在使用列净类降糖药初期，肾小球滤过率（GFR）会出现短暂的下降，通常约为3- 5 mL/min/1.73m²。这一变化是由于列净类降糖药通过减少近端小管钠和葡萄糖的重吸收，激活了管-球反馈，导致入球小动脉收缩和肾小球内压降低。虽然 GFR 暂时下降，但这实际上是肾脏保护机制的一部分。随着时间的推移，GFR 会逐渐达到一个新的平衡。长期来看，列净类降糖药已被证明能延缓GFR的下降速率，对慢性肾病患者尤为重要。例如，在一些临床研究中，患者在使用 列净类降糖药后，虽然初期 GFR有所下降，但经过一段时间的治疗，肾功能恶化的速度明显减缓。医生在开始 SGLT2 抑制剂治疗前，通常会评估患者的基线 GFR，并在治疗初期定期监测，以确保患者能够耐受这种轻微的变化。
此外，列净类降糖药虽然具有显著的降糖效果和心肾保护作用，但也存在一些潜在的副作用。如泌尿生殖系统的感染、低血容量与脱水等。由于药物增加尿液中的葡萄糖排泄，为细菌生长提供了有利环境，可能增加尿路感染的风险，尤其是女性患者生殖器真菌感染的风险增加。此外，还有极少数患者可能有酮症酸中毒、骨折风险增加等情况。
透析患者能否使用列净类降糖药
对于慢性肾病患者而言，肾小球滤过率（GFR）是决定是否使用 SGLT2 抑制剂的重要指标。一般来说，当 GFR 降至 30mL/min/1.73m² 以下时，需要谨慎考虑使用 SGLT2 抑制剂。
对于CKD 4期（GFR 15-30 mL/min/1.73m²）的患者，达格列净和恩格列净的临床研究均显示：列净类降糖药将原发性肾脏结局的风险降低了27%。此外，达格列净降低了参与者的心力衰竭、心血管死亡或全因死亡的相对风险。而对于终末期肾病（GFR <15 mL/min/1.73m²）或正在接受透析的患者，一般不建议开始或继续使用列净类降糖药。此时药物的降糖效果减弱，且缺乏足够的临床证据支持其使用。因为在功能肾单位数量较少的患者中，由于含有肾小管的 SGLT2 转运体数量减少，SGLT2 转运体的有效性可能较低。
但是，近期研究发现，在DAPA-CKD试验中，患者在透析期间继续使用达格列净，安全性尚可，而且与安慰剂组比较，服用达格列净的死亡人数较少。不过，对待这个问题仍然需要谨慎，因为这项研究中，进入透析的患者人数较少（分别治疗组N=68 和安慰剂组 N=99），还需要更多人数的观察。
为什么SGLT2抑制剂在肾功能严重受损的患者或透析患者中仍然有效？这提示列净类降糖药可能有直接的肾脏和心脏保护作用。例如，有研究显示，恩格列净改善了透析患者的毒素对心肌细胞的损伤。另一项研究显示列净类降糖药能够直接改善内皮细胞的功能障碍。此外，Lee等人研究显示在缺血的情况下，列净类降糖药抑制心脏的梗死面积。
相关研究也进行中，如 RENAL LIFECYCLE 试验（NCT05374291），调查列净类降糖药对重度慢性肾病患者、透析患者或肾移植受者的潜在益处。试验将评估达格列净 10mg 与安慰剂在至少 1500 例患者中的疗效和安全性，这些患者包括 eGFR<25ml/min/1.73m²、透析患者残余利尿> 500ml/24 小时或 eGFR≤45ml/min/1.73m² 的肾移植受者。主要研究终端是肾衰竭、心力衰竭住院或全因死亡的复合终端。结果将在4年后公布，在此期间，在缺乏随机对照临床试验的可靠数据的情况下，建议在重度慢性肾病患者、透析患者或肾移植患者中限制使用 SGLT2 抑制剂。
往期精彩内容
编辑 | 李哲
