慢性肾脏病(Chronic kidney diseases,CKD)患者的长期骨骼和矿物质代谢异常会引起的包括软组织、关节等骨外钙化,尤其是心血管钙化的高发,导致心血管事件发生率明显高于同龄的健康人20倍以上,对生命及预后有严重影响。钙、磷、甲状旁腺激素(parathyroidhormone, PTH)代谢紊乱是终末期肾脏病透析患者最常见的一组临床症候群,目前认识到其代谢紊乱和纠正紊乱的治疗过程都可能导致心血管钙化和全因死亡率增高,合理治疗,避免心血管钙化非常重要。
一、钙在机体的代谢:
人体矿物质最主要成分是钙元素,其中身体总钙的99%以上分布在骨骼和牙齿,0.6%在软组织,血管外沉积0.06%,实际在血浆中的只占0.03%。血浆中的钙有3种形式:48%为离子钙,46%为蛋白结合钙,剩余的为复合钙。所以,不能以血钙水平的高低反映总体钙负荷的高或低。
食物中的钙在小肠吸收进入血液,1,25-二羟维生素D促进肠壁合成钙结合蛋白,钙结合蛋白在钠泵或钙泵作用下促进钙吸收。骨骼每日约有280mg钙被吸收,又有280mg被释放入血。钙离子主要经尿排出,从肾小球滤过的钙离子99%从近曲小管重吸收。正常生理情况下,钙的吸收、排泄及骨钙与血液循环钙之间呈动态平衡。使血钙总浓度维持在2.1-2.7mmol/L(8.4- 10.8mg/dl),游离钙维持在1.07-1.27mm0l/L(4.3-5.1mg/dl),钙磷乘积维持在35-40(mg2/dl2)。
维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者比健康人更容易钙磷代谢紊乱, 随着肾衰竭发展出现的低钙、高磷刺激PTH升高,导致骨溶解,进而诱发高钙血症,加重钙负荷。一项多中心横断面研究纳入2004.6-2004.10于153个医疗机构门诊就诊的1814例CKD患者,分析这些患者的血清钙、磷、iPTH和维生素D异常的发生率,从结果中可以看出CKD患者高钙负荷比例较高,而低钙血症并不常见[1]。新加入透析的患者血管钙化发生率已高达约65%,主要与肾性骨病共存,尤其更多见于高、低转运型骨病患者[2,3]。
血清钙>2.6mmol/l诊断为高钙血症,如果能够测定游离钙,对高钙血症诊断更为有利。此外24小时尿钙>250mg(女性)和>300mg(男性)诊断高钙血症并有高钙负荷。正常人静脉输钙后,血钙浓度增高,PTH减少,此为钙负荷试验。但对于CKD并发继发性甲状旁腺功能亢进症(SecondaryHyperparathyroidism,SHPT)患者血钙对PTH的负反馈障碍,钙负荷后PTH并不下降或轻度下降,正常人明显下降,甚至抑制到0。CKD3期以后的患者肾功能下降,通过尿液排钙减少,更容易发生高钙负荷,导致心血管钙化。
二、钙负荷对机体的影响:
高钙血症是HD患者伴有SHPT的绝对死亡风险预测因子[4]。透析患者更容易发生高钙负荷,其危害累及消化、心血管、神经、精神、肌肉等各个系统,后果极为严重。
1.消化系统:高钙血症患者有消化不良、纳差、恶心、呕吐及便秘等症状,可伴有复发性消化性溃疡,药物治疗常无效,摘除甲状旁腺腺瘤后可痊愈。此外,5%~10%病人有急、慢性胰腺炎发作。
2.肌肉系统:患者表现为肌无力、近端肌肉疼痛、萎缩,肌肉活检呈非特异性改变。高钙血症易沉着于血管壁、角膜、结合膜、鼓膜、关节周围和软骨,分别引起肌肉萎缩、角膜病、红眼综合征、听力减退和关节功能障碍等。
3.神经精神系统:当血钙达3-4mmol/l时有神经衰弱症状,达4mmol/l时呈精神病症状,出现谵妄,精神错乱,接近5mmol/l时昏迷不醒。少数有头痛、脑卒中、锥体外系病变、麻痹,可能与颅内钙化有关。
4.心血管系统:高钙血症使血管平滑肌收缩、血管硬化,形成高血压、心内膜及心肌钙化,使心功能减退、全身血液循环受阻。此外,钙离子可激活凝血因子发生广泛性血栓形成。
三、合理的血钙目标值:
近期,在欧洲进行的多中心、大样本、前瞻、开放、长期的MHD患者队列研究-COSMOS研究结果推荐HD患者最佳的血钙值为7.9-9.5mg/dl,低于我们通常应用的KDIGO指南的8.4-9.5mg/dl[6]。台湾肾脏登记数据系统(2005-2015年)研究探讨HD患者血清Ca在不同PTH和ALP时,其预测预后的作用不同,当ALP正常(50-100U/L)并iPTH<150pg/dL时,血钙<8.5mg/dL的危险因素为1.31,血钙>9.5mg/dL的危险因素为1.33;当ALP正常并iPTH>300pg/dL时,血钙<8.5mg/dL的危险因素为1.67,血钙>9.5mg/dL的危险因素为0.92[7],即低PTH要警惕高钙风险,高PTH要警惕低钙风险。
另一项研究是分析2001年-2006年来自美国达维塔诊所的129,076名血液透析患者的数据显示:异常的矿物质代谢紊乱与死亡风险增高相关,特别是高浓度的血清钙和磷与死亡风险增加有关,并且不管血清白蛋白是否被矫正,血清钙>10.2mg/dl时患者的死亡率明显升高。本研究的特殊重要性在于将非矫正钙>10.2mg/dl作为血清钙阈值第一次引入临床矿物质代谢质控改进计划[8]。
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