科研快讯 | 江苏省人民医院肾内科毛慧娟教授团队最新研究成果在《Kidney International》杂志刊登

文摘   2024-09-10 17:59   北京  

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2024年8月22日,江苏省人民医院(南京医科大学第一附属医院、江苏省妇幼保健院)肾内科毛慧娟教授、邢昌赢教授及任加发副教授共同通讯作者在国际肾脏病领域著名期刊《Kidney International》发表题为“Transcription factor Twist1 drives fibroblast activation to promote kidney fibrosis via signaling proteins Prrx1/TNC”的最新研究论文。该研究深入探讨了转录因子Twist1靶向下游关键蛋白Prrx1/TNC在促进肾脏间质纤维化过程中的重要作用,特别是其在成纤维细胞活化和增殖中的关键角色,为慢性肾脏病(CKD)的治疗提供了新的理论基础及潜在靶点。


在细胞命运的转变中,转录因子的激活往往扮演着决定性的角色,这一过程通常被称为转录因子介导的重编程。在肾脏受损后,细胞外环境的各种刺激能够诱导并激活成纤维细胞中的特定转录因子,这些因子共同作用调控成纤维细胞的表型转变和生物学行为。Twist1蛋白作为一种碱性螺旋-环-螺旋蛋白(bHLH)转录因子,它常常响应周围微环境的变化,充当生物学过程中传感器和整合器,触发关键生物学事件和适应性反应。Twist1蛋白在多种组织正常发育早期发挥关键作用,并且在个体整个生命过程中都保持着其重要性。在早期胚胎发育阶段,Twist1对于肢体和颅面的成形至关重要;然而,在出生后Twist1蛋白的表达难以检测。本团队先前的研究发现:肾小管细胞中的Twist1通过增加纤维连接蛋白(FN)的表达直接促进肾间质纤维化,同时可通过促进FN依赖的巨噬细胞IL-1β的生成间接加剧肾脏纤维化。尽管如此,关于Twist1在成纤维细胞表型重编程中的具体作用,目前尚缺乏深入的研究和报道。
通过对公共转录组数据库和单细胞数据库的分析,发现在CKD患者和小鼠纤维化肾组织中Twist1不仅表达水平显著提高而且转录活性明显增强;在UUO或IRI诱导的肾脏纤维化小鼠模型中,以及在CKD患者的肾活检样本中,Twist1蛋白的表达均显著增加。这些样本包括梗阻性肾病、糖尿病肾病(DN)、IgA肾病(IgAN)和膜性肾病(MN),并且Twist1蛋白主要定位于间质细胞的细胞核中。这些研究结果表明,在小鼠和人纤维化肾脏的肌成纤维细胞中,Twist1的表达和活性显著增加,这可能与肾脏纤维化的发展密切相关。

研究人员通过体外实验发现,致纤维化因子TGFβ1能够显著诱导NRK-49F成纤维细胞中Twist1的表达;转染Twist1 siRNA显著下调TGFβ1诱导的FN和α-SMA的合成;Harmine(去氢骆驼蓬碱),作为首个Twist1的特异性抑制剂,已用于肺癌治疗,可剂量依赖地抑制NRK-49F细胞中Twist1的表达,并且与siRNA转染结果类似,阻断TGFβ1诱导的FN和α-SMA的表达;而Twist1的过表达则进一步诱导了FN和α-SMA的表达;
进一步的机制探索揭示了Twist1通过调控下游信号蛋白Prrx1和TNC的表达,从而驱动肾脏成纤维细胞的活化。

研究还发现,通过特异性敲除成纤维细胞中的Twist1或使用Twist1抑制剂Harmine,可以显著减少UUO或IRI诱导的肾纤维化小鼠模型中的纤维化程度。

综上所述,研究发现纤维化肾脏间质肌成纤维细胞中Twist1蛋白及其活性显著增加,Twist1信号参与TGF-β1诱导的成纤维细胞活化和FBS诱导的成纤维细胞增殖。具体机制上,Twist1通过转录调控下游信号蛋白Prrx1和TNC的表达,促进肾脏成纤维细胞活化。深入研究发现:Twist1直接增强了与Prrx1启动子的结合,但未直接与TNC启动子结合,而Prrx1蛋白则进一步与TNC启动子结合并促进其表达;特异性成纤维细胞Twist1敲除或使用Twist1特异性抑制剂Harmine处理能显著减轻UUO或IRI小鼠肾纤维化。因此,Twist1信号通过促进肾脏成纤维细胞的活化和增殖,导致肾脏间质纤维化的发生发展,这提示Twist1可能是慢性肾病的潜在治疗靶点。这些发现不仅增加了我们对肾脏纤维化分子机制的理解,而且为未来的治疗策略开发提供了新的方向。







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(来源:江苏省人民医院肾内科)


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