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这是一篇来自Amgen的研究文献，主要内容是描述了Amgen进行的一项生产工艺变更的综合可比性研究的结果。该结果阐述了生产工艺变更与结构-功能关系研究的联系，最终发现结构-功能关系的非临床评估不够敏感，无法识别由糖基化谱差异引起的临床相关差异。该研究发现对于开发重组促红细胞生成素的类似药具有重要的影响。
生产工艺变更的可比性研究
对重组促红细胞生成素原液生产工艺的拟议变更具有潜在的糖基化和其他质量属性的影响。因此，根据国际协调委员会的指导方针，进行了全面的可比性研究，包括在分析研究、非临床研究和临床研究中对变更前和变更后的重组促红细胞生成素进行头对头比较。
分析和功能研究
分析可比性研究包括对一级和高级结构、翻译后修饰、纯度和杂质、稳定性概况和体外效价的综合评估。确定变更后的产品与变更前的材料具有可比性，但某些糖基化结构存在微小的数量差异，最初认为这些差异对生物功能或安全性没有影响。
在变更前和变更后的样品中对N-聚糖和O-聚糖结构进行了鉴定和表征。
结果显示酸性异构体的相对比例略有增加，这可归因为双唾液酸化 O-聚糖种类比例的增加。重组促红细胞生成素上的单占据 O-聚糖位点位于丝氨酸 126 处。该位点不靠近受体结合区域，据信不会对效价产生影响。含有乳糖胺延伸的 N-聚糖的比例也发生了小幅变化，从大约 40% 增加到 50%。
体外和体内生物活性检测
为了评估糖基化的微小差异是否具有临床相关性，使用多种体外和体内功能检测比较了变更前和变更后的重组促红细胞生成素的功能活性。这些检测证明了变更后的重组促红细胞生成素与变更前的产品具有相同的效价和药效学。
临床桥接研究
在临床环境中评估了生产工艺变更前和变更后的产品。总共有 462 名接受血液透析的 CKD 患者（230 名在变更前的重组促红细胞生成素组中，232 名在变更后的重组促红细胞生成素组中）参加了血红蛋白维持研究。
结果显示，两组之间的血红蛋白等效性得到了证明。变更后和变更前重组促红细胞生成素组之间的血红蛋白差异为 0.07 g/dL（95% CI，0.29至 0.15）。然而，在研究的最后 8 周内测定的对数剂量比差异为 0.15（90% CI，0.25 至 0.06），表明新工艺生产的重组促红细胞生成素比对照药更有效。90% CI 值超出了预先指定的边界。
血红蛋白维持剂量不等价的潜在原因调查
研究了非等效维持剂量的潜在原因。在排除与药品强度或临床研究执行相关的因素后，假设效价的差异与观察到的翻译后修饰的变化有关。变更后产品中的 N-聚糖唾液酸化水平与既定的历史范围相当，但乳糖胺重复水平更高。为了探索这些差异的相关性，使用体外效价检测和可能更敏感的非临床模型研究了 N-聚糖乳糖胺和唾液酸含量与生物功能之间的关系。
体外生物活性检测
实验样品的平均相对效价范围从 90%到113%。这些最小和最大平均效价结果符合重组促红细胞生成素的典型批次放行标准；因此，与参考标准的差异最初似乎并不显著。然而，整个实验数据集的方差分析表明，乳糖胺和唾液酸含量对效价具有统计显著性和累加效应（p <0.05）。
多剂量正细胞增多小鼠模型
多剂量 SCID 小鼠血红蛋白积累模型未检测到变更前和变更后的重组促红细胞生成素之间存在统计学上的显着差异。然而，对实验进行成对比较发现唾液酸化和乳糖胺同时增加对每周时间点测量的平均血红蛋白水平具有统计学显着影响。
当唾液酸化的增加被乳糖胺含量的减少所抵消时，血红蛋白曲线是一致的。通过协方差分析对整个数据集进行统计分析，证实了唾液酸化和乳糖胺含量的独立统计显着性（p <0.0001）。这些结果表明，相对于变更前的重组促红细胞生成素，唾液酸化程度稍高，加上变更后的重组促红细胞生成素批次中乳糖胺含量升高，可能导致其临床效价更高（血红蛋白维持剂量较低）。
市售生物类似药产品的糖基化概况
根据一项已发表的研究，在欧洲销售的重组促红细胞生成素生物类似药相对于原研药，在 N-聚糖唾液酸化和乳糖胺含量方面具有独特的特征。为了证实这些发现并评估这些关键属性中的任何差异是否具有相似性，我们对来自欧洲的 2 个商业批次中的2 种重组促红细胞生成素生物类似药版本进行了 N-聚糖分析。N-聚糖分析显示，与原研产品或其他生物类似药相比，其中一种生物类似药产品 Retacrit的 N 聚糖唾液酸化水平较低，带有乳糖胺延伸的 N-聚糖水平较高。唾液酸化和乳糖胺含量的差异与体外和体内药理学研究中显示的生物学相关的属性范围具有相似的程度。
总结
在本篇文献的研究中，作者报告了拟议的生产工艺变更前后重组促红细胞生成素的可比性评估结果。尽管观察到糖基化属性存在差异，但最初认为这些差异与产品的药理学无关。这一假设最初得到非临床和临床药理学研究的支持，但最终在使用敏感研究设计的敏感患者群体中进行的 3 期临床研究中观察到具有临床意义的有效性差异。这些结果表明结构-功能关系的非临床评估不够敏感，无法识别由糖基化谱差异引起的临床相关差异。该案例研究强调了可能与生物类似药重组促红细胞生成素产品开发相关的重要发现。
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