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胞质RIG-I样受体（RLRs）识别病毒RNA并启动先天抗病毒免疫。RLR信号还通过葡萄糖转运蛋白（GLUTs）触发糖酵解重编程，其在抗病毒免疫中的作用尚不明确。
2024年11月20日，康涅狄格大学王鹏华及暨南大学杨多猛共同通讯在Nature Immunology（IF=27.7）在线发表题为“UBXN9 governs GLUT4-mediated spatial confinement of RIG-I-like receptors and signaling”的研究论文。该研究发现UBXN9调控GLUT4介导的RIG-I样受体的空间限制和信号传导。
在这里，研究人员揭示了胰岛素反应性GLUT4在脂肪和肌肉组织中独立于葡萄糖摄取抑制RLR信号。在稳定状态下，GLUT4通过泛素调控X结构域9（UBXN9，TUG）被困在Golgi matrix上。在RNA病毒感染后，GLUT4被释放并转移到细胞表面，在那里它在空间上隔离了大量的细胞质RLR，阻止它们激活IFN-β反应。UBXN9缺失会导致构成性GLUT4易位、RLR的隔离和抗病毒免疫的衰减，而GLUT4缺失则会增强RLR的信号传导。值得注意的是，GLUT4表达减少与以干扰素反应过度活跃为特征的人类炎症性肌病独特相关。总之，该研究结果表明，一个非规范的UBXN9-GLUT4轴通过胞质RLR的质膜系缚来控制抗病毒免疫。
RLRs主要由RIG-I和黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）组成，感知病毒RNA并启动对RNA病毒的早期抗病毒免疫反应。在感知到不同的病毒RNA结构后，RIG-I和MDA5与线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）形成复合物，募集转录I/III型干扰素（IFN-I/III）和促炎细胞因子基因的IRF3和NF-κB。然而，必须严格调控RLRs以区分致病性RNA和不必要的无菌反应，以避免自身免疫性疾病。迄今为止，受体本身或下游信号蛋白的翻译后修饰（PTMs）是抑制RLR的主要机制。在RLR激活的上游是否存在额外的调控策略还没有被深入探讨。PRRs的激活导致葡萄糖内流增强、糖酵解、三羧酸（TCA）循环中断和代谢物积累。同样，RNA病毒也促进代谢重编程，其中代谢物在MAVS上反馈抑制RLR信号。这种细胞代谢的重新布线取决于葡萄糖转运蛋白（GLUTs），它属于营养转运蛋白的溶质载体（SLC）家族。GLUTs与免疫功能之间的关系最好地描述为GLUT1，它在Toll样受体（TLR）激活后促进了先天免疫细胞中广泛的糖酵解重编程。然而，尽管它们对促进葡萄糖代谢很重要，其他GLUT在先天免疫中的作用是完全未知的。此外，代谢物或糖酵解蛋白是否直接调节RLR仍然是一个深入研究的领域。GLUT4将RLR区隔到质膜上以减弱RLR信号（图源自Nature Immunology ）GLUT4是脂肪、骨骼肌和心肌组织中主要的胰岛素/肌肉收缩调节的葡萄糖转运蛋白，对维持全身葡萄糖稳态至关重要。在基础状态下，GLUT4主要被隔离在细胞内的GLUT4储存囊泡（GSVs）中，GSVs通过与高尔基相关的泛素调节X（UBX）结构域蛋白UBXN9（TUG）的直接相互作用连接到高尔基体基质上。胰岛素触发UBXN9位点特异性内蛋白水解裂解，释放GSVs转运至质膜；因此，UBXN9的缺失类似于急性胰岛素效应。有趣的是，GLUT4是否有任何其他生物学功能是完全未知的。在这里，研究人员们发现UBXN9-GLUT4轴在调控RLR信号传导中的新作用，独立于GLUT4作为葡萄糖转运蛋白的典型功能。研究发现，与目前认为PRR效应反应是由GLUTs支持的理论相反，GLUT4在空间上将RLR隔离到质膜上，并抑制IFN的主要反应。这项研究进一步揭示了UBXN9通过将GLUT4连接到Golgi matrix并维持正常的RLR信号传导来控制这一过程。关键的是，这种机制可能在自身免疫性疾病中起作用，其中自身炎症性肌病患者的GLUT4减少，与RLR和干扰素刺激基因（ISGs）的过度表达相一致。总之，该研究确定空间限制是控制RLR信号转导的主要策略，并揭示了GLUT4在调节先天免疫中的葡萄糖非依赖性功能。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41590-024-02004-7
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