苟苗苗教授：再次走进ESMO有感，见证肠癌治疗新进展

结肠癌术后辅助治疗随着IDEA研究结果的尘埃落地，考虑到奥沙利铂的毒性，对于低危III期和高危III期结肠癌，3个月和6个月的辅助治疗时长已明确，这一点已经明确了奥沙利铂的duration time。因此，现有临床研究的趋势主要集中在两点：第一，如何减少术后辅助治疗的毒性。DYNAMIC研究通过MRD指导II期结肠癌的辅助治疗，MRD阴性患者采取观察策略，减少了奥沙利铂的暴露。GALAXY研究也观察到了术后4周时间窗内MRD阳性患者的预后更差。日本的CIRCULATE-Japan正在探索利用liquid biopsy（液体活检）来减少III期肠癌的辅助治疗人群。今年ESMO大会上公布结果的LEANOX研究探索了根据去脂体重（LBM）来指导奥沙利铂的剂量，以进一步减少毒性。该研究的主要终点是在6周期化疗期间小于G2的神经毒性。最后的结果我们看到了根据LBM指导下的剂量减少了神经毒性。虽然该研究入组人群不足以有效力得出非劣效性生存的结论，也不足以改变标准的实践（目前是body surface based），但这是一次成功的尝试，未来有望用在转移性肠癌的治疗中。第二，提升术后辅助治疗的有效性，如针对特殊的人群的术后辅助治疗管理。例如，dMMR或微卫星不稳定人群是否可使用免疫治疗，KRAS G12C、BRAF V600E突变人群是否可使用靶向治疗，或考虑肿瘤疫苗等策略。SAKK 41/13研究是一项针对PIK3CA突变患者开展的随机对照III期前瞻性临床研究。既往大量临床研究证实阿司匹林作为COX-2抑制剂并未对结肠癌术后辅助治疗带来获益，但针对PIK3CA突变这一特殊亚群，回顾性研究显示阿司匹林辅助治疗可延长生存。SAKK 41/13研究为该药物的首个前瞻性研究，筛选了PIK3CA突变患者按2:1比例随机分配至阿司匹林100mg联合化疗组和安慰剂联合化疗组。由于经费原因，该研究提前终止，最终入组112例患者。主要研究终点为DFS率。结果显示阿司匹林组DFS率相较安慰剂组改善43%（HR 0.57，P=0.11），5年绝对获益为13.6%，但均无统计学差异。目前，由于样本量不足，该研究结果不足以改变当前的临床实践。我们仍需多中心协作的大样本数据来探索如何减少化疗的负担。

荷兰癌症研究所开展的NICHE系列研究，从NICHE1到NICHE2再到NICHE3，展示了dMMR肠癌这一特殊人群接受双免治疗（PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂或LAG3抑制剂）在新辅助治疗非常有前景的疗效。10%~15%的非转移性肠癌患者伴有dMMR，这部分患者在接受标准术后辅助化疗后3年的复发率为20%~40%。而从FOxTROT研究中可见，新辅助化疗对dMMR人群的获益并不明显，pCR仅为7%。先前公布结果的NICHE-2研究显示，局部晚期dMMR结肠癌（cT3、N+）患者接受2个周期双免治疗后，呈现高pCR率（68%）（已见刊于《新英格兰医学杂志》）和良好安全性。本次ESMO大会公布了NICHE-2研究另一个主要终点，即3年DFS率和ctDNA变化的结果。NICHE2为单臂多中心研究，患者第一周期接受nivolumab 3mg/kg+ipilimumab 1mg/kg，2周后给予nivolumab单药2个周期，随后进行手术。新辅助治疗总时长为6周。术后随访36.6个月，结果显示3年DFS率达100%。下一阶段需探索ctDNA的预测价值，评估其是否可提示复发，是否可作为pCR的替代指标，特别是为后续器官保留的患者提供依据。基线时92%的患者ctDNA阳性，一周期治疗后45%患者转为阴性，术前83%的患者ctDNA阴性，92% ctDNA阴性的患者达到pCR。术后100%患者ctDNA阴性，这一点与术后3年DFS率高度吻合，因此ctDNA有望助力器官保留。

另一项研究是NICHE3, 随着免疫治疗的发展，其中一个有潜力就是LAG3抑制剂。LAG3在dMMR肠癌中高度表达，其表达会诱导T细胞耗竭，降低T细胞增殖和活化。在黑色素瘤中，PD-1联合LAG3抑制剂的效果与nivolumab+ipilimumab相似。NICHE3采用nivolumab 480mg联合LAG3抑制剂relatimab 480mg，每4周一次，2个周期（8周）后手术治疗。主要研究终点为pCR率，次要研究终点包括MPR、安全性和DFS。结果显示92%的患者达到MPR，68%达到pCR（与NICHE2相当）。安全性方面，80%的患者出现免疫治疗相关不良反应（irAE），10%的患者出现3-4级不良反应，主要3级不良反应为结肠炎、肝炎和甲状腺功能障碍。

今年另一个研究是IMHOTEP研究，继III期KEYNOTE177和CHECKMATE-8HW证实了对dMMR/MSI-H晚期结肠癌患者单免或双免治疗的疗效后，该研究为帕博利珠单抗用于dMMR局限期肿瘤的II期研究，本次ESMO会议公布了结肠癌组的结果。对于早期dMMR/MSI-H人群，非随机对照II期临床试验探索了不同的治疗策略，如PD-1抑制剂 vs  PD-1+CTLA-4抑制剂，或短程ICB后跟随手术（结肠癌） vs 长程ICB去手术（直肠癌）。整体来看，pCR率可达60%~70%，cCR率达100%。IMHOTEP研究入组了结肠癌、食管癌、子宫内膜癌和其他肿瘤患者，给予帕博利珠单抗400mg（Q6W）1或2个周期，随后进行R0手术，术后6~12周给予帕博利珠单抗辅助治疗1年（最多9个周期）。主要研究终点为pCR率（ypT0N0）。77例per-protocol可评估患者中，pCR率为52.8%，其中2周期帕博利珠单抗的pCR率为68.2%，高于1周期的46.0%。该研究证实了帕博利珠单抗短程单药在肠癌新辅助治疗中的有效性，且未出现新的不良事件。

上述研究均旨在进一步提高肠癌患者的术后pCR率或延长生存期。而在Mini Oral session中，有一项研究进一步探索了免疫治疗是否可替代其他治疗方式。针对高危局部晚期dMMR肿瘤，给予2周期帕博利珠单抗后，如果获益则继续6周期治疗，随后评估是否手术或器官保留；如果未获益则退出研究。由此可见，免疫检查点抑制剂对dMMR人群不仅提升了局部控制疗效，更是悄然改变了治疗策略。当然目前肠癌新辅助免疫治疗面临的主要问题包括：第一，最佳术前治疗时长（图1）、单药好还是双药好、最佳患者选择、严重不良反应风险维度/评估。第二，短期疗效是否可转化为长期肿瘤控制，是否需要pCR来实现长期肿瘤控制，是否需要进行辅助治疗，以及长期不良反应的考量。

IMHOTEP与NICHE3、NICHE2在研究设计上的区别主要体现在术前治疗上。IMHOTEP研究中术前使用帕博利珠单抗6~12周，术后治疗1年。NICHE系列采用术前4周治疗，术后不做任何治疗。从目前公布的数据来看，免疫治疗持续时间越长，pCR率越高，如多塔利单抗（Dostarlimab）研究中观察到的，需要6个月才能看到完全缓解。

目前的数据是否足以改变临床实践？我认为潜在的治疗模式已在改变。对于高危cT4b肿瘤，NICHE3研究中的可能是优选方案。对于T3、T4a患者，免疫治疗还能提高pCR率，但如何平衡疗效与风险仍需权衡。目前的数据尚不足以改变临床指南，我们需要更多的随机对照研究数据支持。

晚期结直肠癌的治疗基于左右半、RAS、BRAF、HER-2的基因状态已趋于成熟。当前需要思考的是如何将靶向治疗前移到更前线（BRAF V600E 10%、HER-2 4%、KRAS G12C 4%、KRAS G12D），如何更好地与化疗联合，以及未来如何实现个体化一线治疗，将更多靶向药物纳入化疗方案中。为什么要前移靶向治疗？原因在于一线治疗的患者具有更高的储备率、更好的整体状态、尚未出现获得性耐药，且仍有后线治疗的机会。为什么要联合化疗？其目的是克服可能的原发性和继发性耐药。

在靶向治疗前移的研究中，今年公布了针对BRAF V600E突变的BREAKWATER研究中安全性导入（SLI）组的数据。目前尚无BRAF V600E突变肠癌的标准一线治疗。BEACON研究后，EC方案获批为BRAF V600E的二线治疗（ORR 20%，mPFS 4.2m，mOS 8.4m）。BREAKWATER是一项随机对照双盲III期研究，评估了一线未经治疗的BRAF V600E突变患者中EC联合或不联合化疗（FOLFIRI或mFOLFOX6）对比标准治疗的疗效和安全性。本次呈现了EC+化疗队列安全导入组的更新分析，主要研究终点为DLT，仅一例患者出现4级持续性DLT。鉴于联合方案的耐受性和良好疗效，支持继续进行BREAKWATER研究。是否靶向治疗在一线治疗中更有效？从目前BREAKWATER研究（EC+FOLFIRI SLI）、FIRE4.5研究（贝伐珠单抗+FOLFOXIRI）、ANCHOR研究（康奈非尼联合西妥昔单抗联合比美替尼，mPFS 5.8m，mOS 18.3m）的数据看，一线ORR分别为83.3%、57.1%、47.8%。HER-2阳性在肠癌中占比约4%。随着抗HER-2药物的丰富，HER-2在肠癌中的探索日益增多。今年ESMO大会公布了zanidatamab+化疗±贝伐珠单抗一线治疗HER-2阳性局部晚期结肠癌的II期研究结果。安全性方面，主要DLT为腹泻，无治疗相关死亡。15.4个月随访后，11例可评估病灶的患者中，zanidatamab+FOLFOX6组的ORR为83.3%，联合贝伐珠单抗组为100%。两组的DCR均为100%，mPFS尚未达到。DESTINY-CRC02、MOUNTAINEER、I期zanidatamab（样本量较小）等后线研究中，ORR分别为37.8%、28.1%、38%，mOS分别为13.4m、24.1m和未达到。当前的问题是样本量小，需要III期随机对照研究进一步验证。靶向治疗前移的研究除了BREAKWATER研究外，还有MOUNTAINEER研究，比较了图卡替尼联合曲妥珠单抗和FOLFOX对比贝伐珠单抗联合FOLFOX在HER-2阳性肠癌一线治疗中的有效性。今年ESMO大会还公布了新药埃万妥单抗（Amivantamab，一种直接针对EGF受体和MET受体的双特异性抗体）在RAS野生型肠癌中的探索数据（OrigAMI-1研究）。随之而来的OrigAMI-02、03研究正在对比标准治疗（西妥昔单抗联合FOLFOX或FOLFIRI），未来数据可期。还有针对KRAS G12C mCRC的一线治疗研究CodeBreaK 101研究，在CodeBreaK 300 III期研究中我们看到了KRAS G12C抑制剂联合帕尼单抗的客观缓解率（ORR）达到30%，Ib期KRAS G12C经治患者使用FOLFIRI方案联合索托拉西布（Sotorasib）和帕尼单抗的ORR高达60%，疾病控制率（DCR）达95%，所以在今年ESMO大会公布了一线治疗mCRC的数据。40例患者的ORR达到78%，同时也表现出一致的安全性。故此我们也期待包括生存数据在内的更多数据。

在化疗方案增强的研究方面，今年ESMO大会公布了RECAST研究，更新了一线雷莫西尤单抗（ram）联合FOLFIRI对比ram联合FOLFOXIRI用于转移性肠癌的分析。早期研究显示ram联合三药与两药化疗有相似的ORR和PFS，本次更新的OS数据表明联合三药并未改善患者的OS。从TRIBE研究到TRIBE2研究，我们看到三药联合贝伐珠单抗能延长PFS，但三药带来了更高的中性粒细胞减少、粒细胞减少性发热（FN）和腹泻发生率。有meta分析（TRIBE、OLIVIA、CHARTA、STEAM、TRIBE2）显示，联合三药的5年生存率为22.3%，两药为10.7%。与其他III期研究不同，RECAST研究中三药联合ram方案反而OS更短，可能原因是两药组有更多局限于肝转移的患者，或三药组的不良反应导致药物持续性差。因此，三药与靶向药物的搭配仍存在诸多争议。

局部直肠癌的治疗一直在进行加法和减法策略。主要目标是通过选择性放疗、选择性系统化疗，以及对每种治疗策略的精确评估（优质影像和ctDNA），来减少局部复发和转移，提高OS和生活质量（器官保留和功能）。对于局部复发风险高的肠癌患者，治疗目标是提高pCR率或实现器官保留，TNT是主要治疗策略。

今年ESMO大会更新了OPERA研究的3年器官保留率。OPERA研究是一项在欧洲进行的多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在确定不同的同步放化疗策略（TNT）是否可提高早期直肠癌（T2-3，N0或low<6cm）器官保留的可能性。2021年报道了早期49例患者的结果，即可评估人群的34%，因残留病变而进行了手术。28例（57%）需要进行全系膜切除术（TME），而21例（43%）仅需局部切除。总之，这些结果转化为器官保留率为80.5%。今年ESMO大会报道的141例患者3年器官保留率为81%（试验组）vs 59%（对照组），对于肿瘤小于3cm的患者，3年器官保留率更高（97% vs 63%）。5年器官保留率与3年保持一致。长期疗效方面，局部复发、远处转移和DFS均显示试验组更优，但OS无统计学差异。显然，对于T2-T3a/b，N0<3cm的患者，器官保留已不再是中彩票的小概率事件，而成为可实现的治疗目标，带来更好的耐受性和直肠功能。目前针对中位T3b/d<6cm的TNT+模式的TRESOR研究正在进行中。

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