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1研究背景
心肌梗死（Myocardial Infarction, MI）是全球范围内心血管疾病的主要死亡原因，每年约有5000万患者因此病发。再血管化是治疗心肌梗死的有效手段，通过药物溶栓、经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路移植术等方法实现。然而，这些方法并不能完全恢复心肌的血流，部分原因是由于微血管阻塞和心肌梗死后的低灌注率。此外，心肌梗死的复杂病理使得传统的血管内皮生长因子（VEGF）等干预措施难以有效恢复心肌血流。因此，寻找新的治疗方法，以促进心肌梗死组织的血流恢复和功能重建，成为了心血管疾病研究的热点。在这一背景下，NO（一氧化氮）作为一种理想的促血管生成因子，因其在适当浓度下能够促进缺血区域的功能灌注血管的生成，而被广泛研究。然而，NO在心肌梗死治疗中的应用受到限制，因为NO在高反应性氧物种（ROS）水平的心肌梗死组织中容易转化为有害的过氧亚硝酸盐（ONOO−），加速心肌死亡并抑制血管生成。因此，如何精确控制NO的浓度和ONOO−的生成，成为了NO治疗心肌梗死的关键挑战。
2成果简介
在这项研究中，研究人员开发了一种新型的基于普鲁士蓝（Prussian blue, PB）纳米晶格的NO嵌入纳米药物（ONOO−-free NO-embedded nanoparticles, OFEN），通过嵌入胆绿素和NO，实现了稳定、自发且长时间的NO释放（超过7天），并通过剂量优化维持适合血管生成的稳定NO浓度。更重要的是，基于PB和胆绿素的协同作用，OFEN能够将ROS转化为有益的O2，并从源头抑制ONOO−的产生。OFEN能够特异性地靶向心肌梗死组织，并在心肌梗死部位实现持续且稳定的NO递送，有效促进心肌梗死组织的血管再生，显著减少心肌死亡和纤维化，并最终促进心脏功能的完全恢复。这一策略为心肌梗死及其他缺血性疾病的治疗提供了一个充满希望的新方法。3图文导读
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图1 OFEN的制备和表征。展示了OFEN的合成过程、透射电子显微镜（TEM）图像、高角环形暗场透射电子显微镜（HAADF-TEM）图像和元素映射、N 1s窄扫描X射线光电子能谱图以及NO和多种活性氧（ROS）清除效益的示意图。![]()
图2 OFEN在心肌梗死区域的超高特异性靶向和局部NO递送。展示了血管基底膜状态的TEM图像、OFEN在梗死区域的富集、梗死区域基底膜间隙大小的条形图、OFEN在梗死区域的TEM和HAADF-TEM图像、OFEN-BODIPY在体内的分布以及OFEN在梗死和非梗死区域的NO水平。![]()
图3OFEN通过局部NO产生改善心肌梗死小鼠的心脏功能。展示了实验过程的示意图、OFEN对左心室射血分数（LVEF）的影响、TTC染色的心脏组织图像、不同组别的M/B模式超声心动图图像以及心脏功能分析。![]()
图4 OFEN通过局部NO产生调节血管再生和心肌灌注。展示了实验过程的示意图、心肌血流测量的代表性图像、微CT扫描和三维重建图像以及冠状动脉不同水平的侧支数量量化。![]()
图5 (A) 在心肌梗死（MI）后第7天，假手术组和治疗组的边缘区域中CD31（黄色）、Ki67（红色）、α-SMA（绿色）和DAPI（蓝色）的代表性免疫荧光图像。白色箭头显示血管中增殖的平滑肌细胞。(B) 在心肌梗死（MI）后第7天，假手术组和治疗组的边缘区域中胶原IV（红色）、CD31（绿色）和DAPI（蓝色）的代表性免疫荧光图像。(C) 在心肌梗死（MI）后第7天，假手术组和治疗组的边缘区域中NG2（红色）、CD31（绿色）和DAPI（蓝色）的代表性免疫荧光图像。α-SMA+/Ki67+血管的定量分析(D)、胶原IV的定量分析(E)和NG2的定量分析(F)在心肌梗死（MI）后第7天的假手术组和治疗组中。ns: p > 0.05; *p < 0.05, **p < 0.01, 和 ***p < 0.001。
4小结
本研究提供了一种有效的心肌梗死再血管化策略。OFEN通过清除ROS并提供O2来纠正组织缺氧引起的氧化应激，为OFEN促进血管再生提供了适宜的微环境。在心肌梗死组织中，经过剂量优化的OFEN能够提供长达7天的稳定且持续的NO浓度，有效促进血管生成，并在小鼠心肌梗死和下肢缺血模型中显示出治疗效果。功能上，OFEN促进了心肌梗死组织中的血管生成和动脉生成，加速了新血管的成熟，并增加了心肌的血液灌注。在机制上，OFEN促进了HIF-1α的核转录，诱导血管生成，通过抑制SNAIL的表达促进新血管的成熟，并诱导巨噬细胞极化，从而促进动脉生成。此外，OFEN通过消除氧化应激减少心肌死亡、炎症和纤维化，保护心室壁的弹性纤维，并增加心脏的顺应性。OFEN在缺血性疾病的治疗中展现出全面的治疗潜力。文献：
https://doi.org/10.1021/acsnano.4c10118推荐阅读：
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