卡培他滨（Capecitabine）是一种口服化疗药物，主要用于治疗包括乳腺癌和结直肠癌在内的多个瘤种。与传统的静脉化疗相比，卡培他滨的口服给药方式为患者提供了更大的便利性，也减少了住院治疗的成本，改善了患者的生活质量。
自1998年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准以来，卡培他滨已被广泛应用于各种癌症治疗方案中，尤其是在联合化疗和辅助治疗中显示了良好的疗效。然而，卡培他滨的使用也伴随着一定的副作用，相关不良事件的管理对于提高患者的耐受性和治疗效果至关重要。
本文将介绍卡培他滨的药理机制、临床应用及其不良事件管理，旨在为临床医生和患者提供更全面的信息，以便更好地应用这一重要的抗癌药物。
卡培他滨（希罗达）化学结构与药理作用
Chemical Structure and Pharmacology
a
化学结构式
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性状
> 0.15g：双凸、长方形、浅桃色包衣片，除去包衣后显白色。一面有XELODA字样，另一面有150字样；
> 0.5g：双凸、长方形、桃色包衣片，除去包衣后显白色。一面有XELODA字样，另一面有500字样。
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药理
卡培他滨在体内酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶（5-FU），正常细胞和肿瘤细胞都能将5-FU代谢为5-氟-2-脱氧尿苷酸单磷酸（FdUMP）和5-氟尿苷三磷酸（FUTP）。这些代谢产物通过二种不同机制引起细胞损伤。
> 首先，FdUMP及叶酸协同因子N5,10-亚甲基四氢叶酸与胸苷酸合成酶（TS）结合形成共价结合的三重复合物。
> 这种结合抑制2’-脱氧尿苷酸形成胸核苷酸。
> 胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前体，而后者是DNA合成所必需的，因此该化合物的不足能抑制细胞分裂。
> 其次，在RNA合成过程中核转录酶可能会在尿苷三磷酸（UTP）的部位错误地编入FUTP。
> 这种代谢错误将会干扰RNA的加工处理和蛋白质的合成。
乳腺癌适应证
Breast Cancer Indications
1. 乳腺癌联合化疗：卡培他滨可与多西也赛联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌；
2. 乳腺癌单药化疗：卡培他滨亦可单独于治疗对紫杉醇及含蔥环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗（例如已经接受了累积剂量400mg/m2阿霉素或阿霉素同类物）的转移性乳腺癌患者。
* 耐药的定义为治疗期间疾病继续进展（有或无初始缓解），或完成含有蒽环类药物的辅助化疗后6个月内复发。
剂量与给药方式
Dosage & Mode of Administration
a
一般性
> 卡培他滨的推荐剂量为1250mg/m2，每日2次口服（早晚各1次；等于每日总剂量2500mg/m2），治疗2周后停药1周，3周为一个疗程；
> 卡培他滨片剂应在餐后30分钟内用水吞服；
> 在与多西他赛联合使用时，卡培他滨的推荐剂量为1250 mg/m2，每日2次，治疗2周后停药1周，与之联用的多西他赛推荐剂量为75mg/m2，每3周1次，静脉滴注1小时；
> 根据多西他赛的说明书，在对接受卡培他滨和多西他赛联合化疗的患者使用多西他赛前，应常规应用一些化疗辅助药物。
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剂量调整：单药化疗
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特殊人群起始剂量调整
肝功能损害：对由肝转移引起的轻到中度肝功能障碍患者不必调整起始剂量，但应对患者密切监测。目前尚未对严重肝功能障碍患者进行研究。
肾功能损害：
Cockroft和 Gault方程：
男性肌酐清除率=（140-年龄[岁]）（体重[kg]）/72（血清肌酐[mg/dL]）
女性肌酐清除率=0.85*男性肌酐清除率
轻度肾功能损害患者（肌酐清除率=51-80mL/分）不建议调整卡培他滨的起始剂量。
中度肾功能损害患者（基线肌酐清除率=30-50mL/分），当用于单药化疗或与多西他赛联合化疗时，建议卡培他滨起始剂量减为标准剂量的75%（从1250mg/m2，每日2次减为950mg/m2，一天2次）
老年患者：医生应该密切监测卡培他滨对老年患者的作用。目前尚无足够的数据来提出剂量调整的建议。
动力学特征
Kinetics
a
生化活性
> 卡培他滨易于从胃肠道吸收。
> 在肝中，一种60KD的羧酸酯酶将卡培他滨大部分水解为 5’-脱氧-5-氟胞苷（5’-DFCR）。
> 接着由存在于大多数组织包括肿瘤组织中的胞苷脱氨酶将 5’-DFCR 转化为5’-脱氧-5-氟尿苷（5’-DFUR）。
> 然后胸苷磷酸化酶（dThdPase）将5’-DFUR 水解为 5-FU。
> 人体有许多组织表达胸苷磷酸化酶，一些人类肿瘤表达这种酶的浓度高于周围正常组织。
b
吸收
> 卡培他滨大约在口服后1.5小时（Tmax）达到血药峰浓度，稍后（2小时）5-FU达到峰浓度。
> 食物会降低卡培他滨的吸收率及吸收程度，平均Cmax和AUC0-∞分别降低60%和35%。
> 食物同时也分别降低5-FU的Cmax和AUC0-∞43%和21%。
> 食物还使卡培他滨及5-FU的Tmax延迟1.5小时
c
分布
卡培他滨及其代谢产物的血浆蛋白结合率小于60%，与浓度无关。卡培他滨主要与人白蛋白结合（大约35%）。
d
代谢
> 卡培他滨在酶的作用下大量代谢为5-FU；
> 二氢嘧啶脱氢酶将卡培他滨代谢产物5-FU氢化为毒性低得多的5-氟-5，6-二氢氟尿嘧啶（FUH2）；
> 二氢嘧啶酶再将嘧啶环裂解产生5-氟 脲基丙酸（FUPA）；
> 最后β-脲基丙酸酶将FUPA裂解为α-氟-β-丙氨酸（FBAL）从尿中清除。
e
排泄
> 卡培他滨及其代谢产物大部分从尿排泄，服用的卡培他滨95.5%出现于尿中；
> 从粪便排泄的极少（2.6%）；
> 从尿中排泄的主要代谢产物是FBAL，占所用剂量的57%；
> 约3%的药物以原形从尿中排泄。
注意事项
Precautions
a
腹泻
> 卡培他滨可引起腹泻，有时比较严重。对于出现严重腹泻的患者应给予密切监护，若患者开始出现脱水，应立即补充液体和电解质。
> 在适当的情况下，应及早开始使用标准止泻治疗药物（如洛哌丁胺）。必要时需降低给药剂量（详见药物说明书）。
b
脱水
> 必须预防脱水，并且在脱水出现时及时纠正。
> 患者出现厌食、虚弱、恶心、呕吐或腹泻时早期即可出现脱水。
> 当出现2级(或以上)脱水症状时，必须立即停止本品的治疗，同时纠正脱水。直到病人脱水症状消失，且导致脱水的直接原因被纠正和控制后，才可以重新开始本品治疗。
c
心脏毒性
> 已观察到的卡培他滨的心脏毒性与氟尿嘧啶药物类似，包括心肌梗死、心绞痛、心律不齐、心脏停搏、心功能衰竭和心电图改变。
> 既往有冠状动脉疾病史的患者中这些不良事件可能更常见。
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5-氟尿嘧啶相关毒性
既往有因二氢嘧啶脱氢酶缺乏（DPD）引起的5-氟尿嘧啶相关的罕见、难以预料的严重毒性（例如口腔炎症、腹泻、嗜中性粒细胞减少症和神经毒性）发生。
e
手足综合征
> 一种手掌-足底红肿疼痛或化疗引起肢端红斑皮肤毒性。
> 出现3级手足综合征后，再次使用卡培他滨时应减低剂量。
> 卡培他滨与顺铂联合治疗时，针对手足综合征不建议使用维生素B6（吡哆醇）改善症状或二级预防，原因是有报道维生素B6可能降低顺铂的疗效。
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高胆红素血症
> 药物相关的胆红素升高>3.0 X ULN或肝转氨酶（ALT，AST）升高>2.5 X ULN，应立即暂停使用卡培他滨。
> 当胆红素降低至≤3.0 X ULN或者肝转 氨酶≤2.5 X ULN，可恢复使用卡培他滨。
禁忌证
Contraindications
> 已知对卡培他滨或其任何成份过敏者禁用；
> 既往对氟尿嘧啶有严重、非预期的反应或已知对氟嘧啶过敏患者禁用卡培他滨；
> 同其他氟尿嘧啶药物一样，卡培他滨禁用于已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的患者；
> 卡培他滨不应与索立夫定或其类似物（如溴夫定）同时给药；
> 卡培他滨禁用于严重肾功能损伤患者（肌酐清除率低于30 mL/分）；
> 联合化疗时，如存在任一联合药物相关的禁忌症，则应避免使用该药物；
> 对顺铂的禁忌症同样适用于卡培他滨和顺铂联合治疗。
【药物小结】
卡培他滨是一种有效的口服化疗药物，其独特的前药特性使其在体内转化为活性形式5-FU，能够精准靶向癌细胞，抑制其增殖。自上市以来，卡培他滨在临床应用中展现出优越的疗效。然而其使用过程中各式各样的副作用会对患者的生活质量造成一定影响，因此合理管理和监测不良反应十分重要。通过对卡培他滨的深入了解，临床医生可以更好地指导患者，优化治疗策略，提升整体治疗效果。
参考文献：
1. 卡培他滨片（希罗达）使用说明书. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/020896s044s045s046s047s048s049s050s051lbl.pdf
