来自老鼠的“偷袭“！我国发病率高，肾综合征出血热究竟是咋回事？
文摘
健康
2024-08-29 18:00
北京
肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）曾被称为流行性出血热（epidemic hemorrhagic fever，EHF），是一类以鼠类为主要传染源，由汉坦病毒（Hantavirus，HV）感染引起的自然疫源性疾病。该疾病传染途径广、病情危重、进展快，临床表现从亚临床、轻度重度不等，严重时危及生命安全，具体程度由机体免疫及致病病毒来决定。该病在我国具有较高的发病率，在世界范围内我国累及报告病例超过90%[1]。
HV具有泛噬性，活检时能在树突状细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、肾上皮细胞以及微小血管内皮细胞上检测到HV。目前多数学者认为，HV对宿主细胞具有一定的直接毒性作用，体外培养的细胞株感染HV后可导致细胞凋亡。病毒的毒力主要由M基因编码的膜蛋白决定，膜蛋白中的G1糖蛋白不仅是病毒毒力和传染性大小的主要决定因素，还是使HV绕过细胞免疫应答及其在人类内皮细胞复制的决定因素。HV可直接作用于全身毛细血管和小血管，引起广泛的血管壁损伤，使血管壁的通透性增高，导致组织或器官的水肿，从而出现全身皮肤黏膜的充血或出血。此外，微血栓形成和严重的水电解质代谢和酸碱平衡失调，引起肾功能衰竭。HV表面可能存在的avB3整合素受体,与血小板、内皮细胞和巨噬细胞表面存在的avβ3整合素结合，破坏血小板和内皮细胞的屏障功能，从而在破坏毛细血管完整性方面起关键作用。人类某些特定的HLA的多态性与HFRS易患性以及病情严重程度之间存在关联。人类HLA-B8和HLA-DR3等位基因与重型HFRS相关，而临床经过较轻且进展缓慢的患者多为HLA-B27基因型。表达高水平TNF-α的HFRS 患者肾功能损伤较轻，TNF-α水平与血清肌酐水平呈负相关，具有GA-238基因的患者TNF-α表达水平较低，这部分病人可能对HV易感。携带有 HLA-B8、DRB1*0301、C4A*Q0或DQ2等位基因的患者更易感染严重的HFRS。目前认为免疫病理损伤造成机体微循环障碍是HFRS的主要发病机制，肾脏微循环障碍是少尿的重要原因。HV感染后引发的免疫应答包含了体液免疫和细胞免疫两个方面。疾病早期的免疫病理损伤主要是由免疫复合物及皿型变态反应引起的，在病变的肾组织中可以发现大量的免疫复合物沉积。此外，Ⅰ型变态反应也参与了疾病的发生过程，在HFRS急性期或急性前期患者IgE表达增高，IgE可能通过激活IL-1β和 TNF-α的分泌进而影响内皮细胞的通透性。但目前尚没有证据表明IgE水平与HFRS的严重程度有确切关系。另一方面，细胞免疫在本病致病机制中的作用已受到越来越多学者的重视，已证实细胞毒性T淋巴细胞（CTL）在细胞免疫应答过程中发挥主要作用。在死亡患者的肾组织中有大量CD8+CTL的积聚，HFRS患者体内CD8+CTL数量明显增加，并且病情的严重程度与CD8+CTL的数量相关。此外，免疫效应细胞分泌的诸多细胞因子和炎性介质在HFRS的微血管病变发生过程中也发挥了重要作用。急性期患者血浆TNF-α、IFN-γ、PGE1、TGF-β、ICAM-1、VCAM、PECAM、内皮素、IL-2和IL-6 等水平均有所升高[2,3]。HFRS的基本病理变化是小血管和毛细血管的广泛性损伤，肾脏是病程中最常受累的器官。尸检大体标本可见肾脏体积增大，皮质缺血苍白，髓质充血、出血，形成鲜明的皮、髓质交界线；其他脏器可见心脏尤其是右心房可见内膜弥漫性出血，腹膜后胶冻样水肿，脑垂体前叶出血和坏死。显微镜下观察肾脏病理主要表现为肾小管（RT）、间质（RI）病变，而肾小球病变较轻，以体积增大为主。RT病变包括上皮细胞变性、坏死，部分上皮细胞再生，刷状缘脱落，管腔扩张、堵塞，管腔内可见蛋白管型和细胞碎屑，基底膜裸露、萎缩，部分增厚；RT坏死、萎缩多见于中重型患者。RT病变以肾间质水肿和炎性细胞浸润（单核淋巴细胞为主）常见，并可见出血、水肿和纤维增生。某些病情较重的患者可以见到肾小球局灶节段硬化、内皮细胞增生和血管壁增厚[3]。潜伏期一般为7~14 d（4~46 d，最长偶达2个月）。多无明显的前驱症状，典型病例以发热、出血和肾损害为主要特征（三主征），病程呈典型的五期经过，即发热期、低血压期、少尿期、多尿期及恢复期。轻型或治疗合理而及时者，5期过程常不明显，或出现越期现象（如缺乏低血压期、少尿期或多尿期）；重症病例病情重，来势凶猛，病期可相互重叠。少数轻症病例三大主征不全（缺乏出血现象或肾脏损害）[4,5]。多为起病后第1~5 d。起病多急骤（少数起病较缓），体温在1~2 d内升至39~40 ℃，弛张热或稽留热，少数为不规则热。常伴有乏力、头昏及“三痛”（头痛、腰痛及眼眶痛）症状，部分病人可有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠症状及烦渴、视力模糊等，重症可有嗜睡、谵妄、烦躁不安等精神症状。有“三红”（颜面、颈部及上胸部皮肤弥漫性充血潮红）体征，病人呈醉酒面容。眼结膜充血，结膜囊水肿，全身皮肤、黏膜可有出血点或瘀斑，典型病例常于腋下、胸、背等处出现搔抓状或条索状出血点。可有鼻出血、咯血、呕血、血尿及黑便等。束壁试验阳性。典型患者热退病情反而加重，为本病特有症候。但轻型患者尤其是多数家鼠型出血热患者，热度低，热程短，热退后症状随之缓解。早期外周血白细胞数低或正常，3~4病日后明显增多，可出现异型淋巴细胞。血小板减少，红细胞和血红蛋白增加，尿蛋白多自第3病日出现阳性（++），并在短期内迅速增多；偶有血尿。多在第4~6病日，热退而病情加重是本期特点。低血压期多出现在热退前1~2d，或热退同时血压开始下降。低血压期轻者持续数小时，呈一过性血压下降，重者可数天，一般为1~3d。病情越重，低血压休克时间越长，肾功能损害也越严重。体温渐降至正常，但尿量减少，球结膜水肿，皮肤、黏膜出血现象加重，出现心慌多汗，血压下降，脉压差减小，重者发生休克。此期，末梢血白细胞计数（15~30）x109/L，少数达（50~200）x109/L，出现类白血病样反应及异型淋巴细胞，血小板明显减少，红细胞和血红蛋白增多。尿蛋白增加，可有管型和白细胞，有时可见膜状物。少数病人非蛋白氨升高，二氧化碳结合力降低，肝功能可异常。多在第5~8病日，常与低血压期重叠而无明显的分界，在低血压中、后期即可出现少尿。也有从发热期直接进入少尿期者，或表现为发热、低血压、少尿3期重叠。血压回升，尿量锐减，出现少尿或无尿。可出现高血容量综合征：水肿、静脉怒张、进行性高血压、血液稀释，重症并发心力衰竭、肺水肿、脑水肿等。胃肠道症状、出血表现及精神神经症状加重。可有氮质血症、酸中毒、高血压、水钠潴留及继发感染等表现。此期末梢血白细胞计数增多，中性粒细胞减少，淋巴细胞增多，出现异型淋巴细胞，有的出现类白血病反应，红细胞畸形，血小板进行性减少。尿蛋白明显增加，可达+++~++++，且出现红细胞、白细胞及管型。尿中出现膜状物，有助于诊断。血非蛋白氨升高，二氧化碳结合力下降。凝血机制异常，伴有DIC者更显著。此期是 HFRS病程中最为凶险的阶段，病死率较高。自第9~14病日始，尿量渐增，自400 ml/d至200 ml/d为移行期，常仍有氦质血症、高血压、高血容量、肺、脑水肿及各处出血等并发症。当尿量>200ml/d为多尿早期，血压逐渐回升，常伴有尿频、夜尿，而中毒症状减轻，但易发生失水、低血钾、低血钠、休克、肾功能衰竭及继发各种感染。尿量最多可达>10000 ml/d。HFRS病人约40%~95%出现多尿，持续8~12 d（1~30 d，个别达数月）。一般在病后第3~4周进入本期。尿量减至<2000 ml/d，肾功能渐恢复，临床症状渐消失而不留后遗症。极少数可有腺垂体功能低下或慢性肾功能异常。在出血热的病程中，尤其在少尿期向多尿移行阶段，常合并严重的并发症而导致病人死亡。常见的并发症有心力衰竭、肺水肿、腔道大出血、继发感染和中枢神经系统合并症。人们对HFRS的致病机制有了一定的认识，HFRS的发病机制复杂，包括病毒直接致病作用和众多宿主因素，即遗传易感因素、细胞及体液免疫、细胞因子网络等的综合作用导致的免疫病理损伤作用，导致了HFRS病情的发生与发展。了解与掌握HFRS的致病机制与临床表现对于肾病科医师十分重要。相信在不久的将来，随着医学研究的快速发展，对HFRS的致病机制将有一个更透彻的了解，从而为疾病的治疗与预防提供帮助。
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[2] Jiang H, Du H, Wang LM, Wang PZ, Bai XF. Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome: Pathogenesis and Clinical Picture [published correction appears in Front Cell Infect Microbiol. 2016 Dec 08;6:178]. Front Cell Infect Microbiol. 2016;6:1. Published 2016 Feb 3.
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[4] Du H, Wang PZ, Li J, et al. Clinical characteristics and outcomes in critical patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. BMC Infect Dis. 2014;14:191. Published 2014 Apr 8.
[5] Tsai TF. Hemorrhagic fever with renal syndrome: clinical aspects. Lab Anim Sci. 1987;37(4):419-427.“肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！
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