胆囊癌（Gallbladder Cancer,GBC)是胆道系统最常见的恶性肿瘤，具有症状隐匿、发展迅速、早期转移、预后极差的特点，被称为新的“癌中之王”。我国是胆囊癌的高发地区之一，发病率和病死率近年来都呈持续缓慢上升趋势。胆囊慢性炎症、胆囊结石、胆囊息肉等都是胆囊癌的危险因素，但是胆囊癌目前仍缺乏特异性和敏感性都较好的早期诊断手段，临床发现的胆囊癌多为中晚期。尽管医学科技不断发展，根治性手术切除仍是当前唯一可能治愈胆囊癌的手段，行之有效的系统性治疗方法依然还在不断探索寻找中。因此，深入开展胆囊癌的临床和基础研究能够帮助我们更好地应对此类恶性肿瘤。
天仪再始,岁律更新。回首2023年，我们走出了疫情阴霾，虽健康挑战接踵而至，全球研究学者亦踔厉奋发，奋楫争先，在胆囊癌领域斩获累累硕果。继TOPAZ-1研究之后，精准医疗再创佳绩，新的治疗方法、药物和技术不断涌现，为患者带来了新的希望和生机。
本期我们将盘点2023年国内外胆囊癌重要研究进展及指南更新。感谢暨往岁月里对胆囊癌文献月评给予支持关心的国内胆道外科学界的各位专家同道，更深深的感谢在百忙之中提供宝贵点评意见的各位专家教授。冬尽春来，在新的一年里，欢迎各位同道与我们积极交流探讨，共同推动胆囊癌研究和诊治的进步！
龚伟
一、Keynote-996研究开创BTC免疫治疗新辉煌
KEYNOTE-966研究和TOPAZ-1研究标志着BTC步入免疫治疗的黄金时代，共同验证了PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂联合GC标准化疗方案可以作为不可切除的局部晚期或转移性BTC的一线治疗方案。KEYNOTE-966研究是继TOPAZ-1研究之后第二个关于PD-1/PD-L1检查点抑制剂的随机、安慰剂对照、全球多中心、双盲的III期临床研究。该研究纳入1069例既往未接受过全身治疗、ECOG 评分为0或1的转移性或不可切除的BTC患者，最终分析的中位随访时间为25.6个月。帕博利珠单抗联合化疗组对比单独化疗组中位OS分别为12.7个月和10.9个月，PFS分别为6.5个月和5.6个月，与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗显著改善了患者OS，死亡风险降低了17%，安全性方面，各级不良事件的发生率组间无显著差异。该项研究显示帕博利珠单抗联合吉西他滨+顺铂方案可以安全有效地用于治疗BTC患者。基于该研究的优秀结果，FDA于近日批准帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂用于局部晚期不可切除或转移性BTC的一线治疗，2024年NMPA批准帕博利珠单抗用于局部晚期或转移性BTC患者的一线治疗
二、NIFTY研究为晚期BTC二线治疗提供新对策
对于在接受一线吉西他滨+顺铂治疗后出现进展的转移性BTC患者，缺乏支持进行二线治疗选择的可靠证据。而NIFTY研究结果提示晚期BTC患者可从二线伊立替康脂质体联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗方案中获益。NIFTY试验（NCT03524508）是韩国开展的一项多中心、开放标签、随机、Ⅱb期研究[2]，其一项最新的分析中，对174例接受一线治疗时出现进展的患者进行独立的中心评估，发现采用脂质体伊立替康联合氟尿嘧啶+亚叶酸钙治疗的患者的中位PFS为4.2个月，而采用氟尿嘧啶+亚叶酸钙治疗的患者的中位PFS为1.7个月[3]。2023版NCCN指南将脂质体伊立替康联合氟尿嘧啶+亚叶酸钙纳入不可切除或转移性进展性BTC的后线全身治疗方案（其他推荐方案）2B类推荐。三、HERIZON-BTC-01研究为BTC靶向治疗再添新证
目前在BTC靶向治疗领域中，已有靶向IDH、FGFR2的药物陆续获批，HERIZON-BTC-01研究结果表明HER2双特异性抗体Zanidatamab在难治性HER2阳性BTC患者的治疗过程中显示出快速、持久的缓解反应，且安全可控[4]。 HERIZON-BTC-01研究（NCT04466891）是一项全球多中心、单臂、IIb期临床试验，旨在研究Zanidatamab对一线治疗进展的局部晚期不可切除或转移性HER2扩增的BTC患者的有效性和安全性。该研究共纳入87例晚期BTC患者，其结果显示，HER2阳性组的客观缓解率（Objective Response Rate,ORR）为41.3%（胆囊癌患者为46.3%），其中1例CR，32例PR， PFS为5.5个月，患者初次出现肿瘤缓解的平均时间为1.8个月，中位缓解持续时间（Duration Of Response,DOR）为12.9个月。16例患者（18%）出现了3级治疗相关不良事件。无4级治疗相关不良事件或治疗相关死亡事件发生。这些数据展现了Zanidatamab作为一线治疗方案失败后的新靶向治疗的潜力，扩大了精准医学的选择。鹏程万里，鹄望四海
——2023华夏胆道癌研究前沿
一、烟酰胺N-甲基转移酶促进胆囊癌进展机制
烟酰胺N-甲基转移酶（Nicotinamide N-methyltransferase，NNMT）作为一种重要的甲基化催化酶，参与脂肪及肝脏等组织的多种代谢途径，但其在胆囊癌肿瘤免疫微环境中的作用尚不明确。近期，上海交通大学医学院附属仁济医院刘颖斌教授团队的一项研究结果揭示了NNMT在胆囊癌进展中的关键作用，并阐明NNMT在胆囊癌肿瘤免疫微环境中的调控机制[5]。该研究发现NNMT通过降低IL6和CSF2（编码GM-CSF）以及CEBPB（IL6表达的必需转录因子）启动子上的组蛋白H3K27的三甲基化水平，促进IL6和GM-CSF的表达，从而促进巨噬细胞分化为 M2 型肿瘤相关巨噬细胞，并从外周血单核细胞中生成髓源性抑制细胞，推动胆囊癌免疫抑制微环境形成，影响胆囊癌患者预后。该研究结果证实了NNMT抑制剂JBSNF-000088是胆囊癌免疫疗法的潜在分子靶点，为胆囊癌的免疫治疗提供了新的思路。
二、靶免联合加化疗治疗晚期BTC
北京协和医院赵海涛教授团队基于临床前数据，进行了一项真实世界的回顾性研究，该研究评估了仑伐替尼联合PD-1/PD-L1抑制剂及Gemox化疗治疗晚期BTC患者的安全性和有效性[6]。该研究共纳入57例晚期BTC患者，结果显示其mPFS为9.27个月，中位OS为13.4个月，ORR为43.9 %，DCR为91.2 %，临床获益率（Clinical Benefit Rate,CBR）为73.7 %。亚组分析提示，使用该治疗方案作为BTC患者的一线治疗，与非一线治疗亚组相比，可获得更好的PFS (12.13 vs 6.77个月, P = 0.0027)和OS (25.0 vs 11.6个月, P = 0.029)。该研究提示所有不良反应均可控，无5级不良事件报道，最常见的3级或4级不良事件为骨髓抑制。对于晚期BTC患者而言，仑伐替尼联合PD-1/PD-L1抑制剂及Gemox化疗的治疗方案是一种有效且可耐受的治疗选择三、全球首发GBC患者肝脏手术的教科书结局研究
肝脏手术的教科书结局( Textbook outcomes in liver surgery,TOLS )是一种新的综合指标，已被专家共识定义为代表肝切除术后的最佳手术疗程。第三军医大学西南医院陈志宇教授团队开展的一项多中心、回顾性队列研究确定了GBC患者根治性切除术后TOLS的发生率及与TOLS相关的独立预测因素[7]。该研究将全国11家医院的多中心数据库及西南医院的病例作为训练组和外部测试组，结果显示训练组和外部测试组分别有168例( 54.4 % )和74例( 57.8 % )患者达到TOLS。在多因素分析中，年龄≤70岁、术前无黄疸(总胆红素≤3 mg/dl)、T1期、N0期、楔形切除、未行新辅助治疗是TOLS独立影响因素。纳入这些预测因子的列线图在训练组和外部测试组(曲线下面积: 0.741和0.726)中均表现出优异的校准度和良好的性能。该研究是首个使用TOLS评估胆囊癌根治性切除术患者手术质量的研究，有助于外科医生在管理和选择患者进行手术时做出更好的临床决策。
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日新月著，未艾方兴
——2023聚焦精准医疗研究一线
一、患者来源类器官（patient-derived organoids，PDO）促进BTC药物个体化治疗
BTC患者对化疗的反应不同，缺乏有效预测化疗反应的方法，导致BTC治疗研究进展缓慢。近期，中山大学附属第一医院许丽霞教授团队构建了一个活体BTC患者来源类器官生物库，据此展开具体的临床药物模拟研究，得到贴近现实的药物临床反应[8]。
该研究构建了61个BTC PDO，并对类器官培养成功或失败的BTC组织的分子特征进行分析，同时应用正在使用临床药物对 BTC PDO进行个性化药物筛选。研究发现BTC PDOs对吉西他滨、顺铂、5 -氟尿嘧啶、奥沙利铂等药物表现出不同的化疗敏感性。PDO对药物的反应与基于PDO的异种移植( PDO-based xenografts，PDOXs )在小鼠体内的治疗效果和单个BTC患者的实际治疗反应一致。同时该研究根据BTC类器官的药物敏感性建立了化疗反应预测基因群，有助于BTC患者进行临床决策和优化患者结局，实现精准医疗。
二、镓68（68Ga）FAPI PET/CT在BTC的诊断价值
FAPI PET/CT 显像是指应用68Ga或其他正电子核素标记的成纤维细胞激活蛋白抑制剂（FAPI）作为显像剂的PET/CT显像，可特异性结合FAP，选择性靶向FAP阳性的肿瘤组织。近几年FAPI显像成为关注热点，在国内相应临床研究开展如火如荼。
武汉大学中南医院袁玉峰教授团队对68Ga-DOTA-FAPI PET与18F-FDG PET在47例可疑胆道肿瘤患者中的诊断有效性进行比较[9]。结果证明对于BTC而言，68Ga-DOTA-FAPI PET对原发灶、淋巴结转移及远处转移病灶检测敏感性均显著高于FDG PET。胆管细胞癌原发灶、腹盆腔转移淋巴结以及远处转移病灶（胸膜、腹膜、肠系膜）FAPI摄取均显著高于FDG，并且FAPI摄取程度与瘤灶FAP表达以及癌胚抗原、血小板水平密切相关。在GBC中，FAPI及FDG摄取值基本相似。该研究表明68Ga-DOTA-FAPI PET/CT具有安全可靠、组织本底低的特点，对于BTC原发灶及转移灶检测敏感性高，尤其对于胆管细胞癌具有特殊价值
三、BRAF突变恶化BTC患者预后
BRAF基因作为BTC中相对突变频率较高的基因，BRAF抑制剂在治疗BTC的临床反馈受到广泛关注。美国一项研究通过对两组大样本数据的分析，对BTC中BRAF基因突变情况及细节结合治疗效果和生存预后进行阐述[10]。该研究第一组大样本中分析了8408例BTC患者，根据BRAF基因突变情况分为BRAF-Mut ClassI、BRAF-Mut ClassII及III、BRAF-WT三组，其中存在BRAF基因突变的患者在生存时间上明显短于野生型（非突变）患者，BRAF class I病例与BRAF class II、 III病例相比，在以下基因组出现中具有统计学意义的频繁改变：CDKN2A ( P < 0.01 )，CDKN2B ( P < 0.001 )和TERT( P < 0.001 )。第二组大样本中则单独分析了1115例肝内胆管癌的BRAF基因情况，发现了ClassI的BRAF基因突变通常与FGFR2、IDH1/2、ERBB2、KRAS基因突变共同发生，而ClassII、III的BRAF基因突变则常常伴随FGFR2、KRAS基因突变。该研究结果有助于帮助临床医生更好的理解了BRAF基因促癌的分子机理，使得肿瘤的个体化精准治疗更加有的放矢。
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[1] Kelley RK, Ueno M, Yoo C, Finn RS, Furuse J, Ren Z, Yau T, Klümpen HJ, Chan SL, Ozaka M, Verslype C, Bouattour M, Park JO, Barajas O, Pelzer U, Valle JW, Yu L, Malhotra U, Siegel AB, Edeline J, Vogel A; KEYNOTE-966 Investigators. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jun 3;401(10391):1853-1865. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00727-4. Epub 2023 Apr 16. Erratum in: Lancet. 2023 Sep 16;402(10406):964. PMID: 37075781.[2].Yoo C, Kim KP, Jeong JH, et al. Liposomal irinotecan plus fluorouracil and leucovorin versus fluorouracil and leucovorin for metastatic biliary tract cancer after progression on gemcitabine plus cisplatin (NIFTY): a multicentre, open-label, randomised, phase 2b study. Lancet Oncol 2021;22:1560–1572.[3].Hyung J, Kim I, Kim KP, Ryoo BY, Jeong JH, Kang MJ, Cheon J, Kang BW, Ryu H, Lee JS, Kim KW, Abou-Alfa GK, Yoo C. Treatment With Liposomal Irinotecan Plus Fluorouracil and Leucovorin for Patients With Previously Treated Metastatic Biliary Tract Cancer: The Phase 2b NIFTY Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2023 May 1;9(5):692-699. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.0016. PMID: 36951834; PMCID: PMC10037199.[4]. Harding JJ, Fan J, Oh DY, Choi HJ, Kim JW, Chang HM, Bao L, Sun HC, Macarulla T, Xie F, Metges JP, Ying J, Bridgewater J, Lee MA, Tejani MA, Chen EY, Kim DU, Wasan H, Ducreux M, Bao Y, Boyken L, Ma J, Garfin P, Pant S; HERIZON-BTC-01 study group. Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b study. Lancet Oncol. 2023 Jul;24(7):772-782. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00242-5. Epub 2023 Jun 2. PMID: 37276871.[5]. Li Y, Yang B, Miao H, Liu L, Wang Z, Jiang C, Yang Y, Qiu S, Li X, Geng Y, Zhang Y, Liu Y. Nicotinamide N -methyltransferase promotes M2 macrophage polarization by IL6 and MDSC conversion by GM-CSF in gallbladder carcinoma. Hepatology. 2023 Nov 1;78(5):1352-1367. doi: 10.1097/HEP.0000000000000028. Epub 2023 Jan 13. PMID: 36633260.[6]. Zhu C, Xue J, Wang Y, Wang S, Zhang N, Wang Y, Zhang L, Yang X, Long J,Yang X, Sang X, Zhao H. Efficacy and safety of lenvatinib combined with PD-1/PD-L1 inhibitors plus Gemox chemotherapy in advanced biliary tract cancer. Front Immunol. 2023 Jan 18;14:1109292. doi: 10.3389/fimmu.2023.1109292. PMID: 36742297; PMCID: PMC9889821.[7]. Liu ZP, Guo W, Yin DL, Chen WY, Wang JY, Li XL, Yue P, Yu C, Wu ZP, Ding R, Zhu Y, Huang F, Zhou JX, Zhang D, Chen W, Jiang Y, Bai J, Wang JJ, Zhang YQ, Dai HS, Lau WY, Chen ZY. Textbook outcomes in liver surgery for gallbladder cancer patients treated with curative-intent resection: a multicenter observational study. Int J Surg. 2023 Sep 1;109(9):2751-2761. doi: 10.1097/JS9.0000000000000510. PMID: 37288584; PMCID: PMC10498895.[8]. Ren X, Huang M, Weng W, Xie Y, Wu Y, Zhu S, Zhang Y, Li D, Lai J, Shen S, Lin J, Kuang M, Li X, Yu J, Xu L. Personalized drug screening in patient-derived organoids of biliary tract cancer and its clinical application. Cell Rep Med. 2023 Nov 21;4(11):101277. doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101277. Epub 2023 Nov 8. PMID: 37944531; PMCID: PMC10694672.[9]. Jinghua L, Kui X, Deliang G, Bo L, Qian Z, Haitao W, Yaqun J, Dongde W, Xigang X, Ping J, Shengli T, Zhiyong Y, Yueming H, Zhonglin Z, Yong H, Yufeng Y. Clinical prospective study of Gallium 68 (68Ga)-labeled fibroblast-activation protein inhibitor PET/CT in the diagnosis of biliary tract carcinoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023 Jun;50(7):2152-2166. doi: 10.1007/s00259-023-06137-z. Epub 2023 Feb 21. Erratum in: Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023 Mar 17;: PMID: 36809426.[10]. Tang TY, Nichetti F, Kaplan B, Lonardi S, Pietrantonio F, Salvatore L, Vivaldi C, Rimassa L, de Braud F, Rizzato MD, Pavlick D, Chu R, Danner De Armas A, Sharaf R, Sokol E, Rodon Ahnert J, Ross JS, Javle M, Niger M. Comparative Genomic Analysis and Clinical Outcomes of BRAF-mutated Advanced Biliary Tract Cancers. Clin Cancer Res. 2023 Dec 1;29(23):4853-4862. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-1926. PMID: 37773629本文整理：周哲 宋晓玲
本文审核：龚伟
