栏目寄语
胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤，具有症状隐匿、发展迅速、早期转移、预后极差的特点，被称为新的“癌中之王”。我国是胆囊癌的高发地区之一，发病率和病死率近年来都呈持续缓慢上升趋势。胆囊慢性炎症、胆囊结石、胆囊息肉等都是胆囊癌的危险因素，但是胆囊癌目前仍缺乏特异性和敏感性都较好的早期诊断手段，临床发现的胆囊癌多为中晚期。尽管医学科技不断发展，根治性手术切除仍是当前唯一可能治愈胆囊癌的手段，行之有效的系统性治疗方法依然还在不断探索寻找中。因此，深入开展胆囊癌的临床和基础研究能够帮助我们更好地应对此类恶性肿瘤。
上海交通大学医学院附属新华医院普外科肝胆胰中心长期以来致力于胆道疾病诊治难点的攻关，形成了普外科、上海市胆道疾病研究重点实验室、上海市胆道疾病研究中心、Ⅰ期临床研究病房等多位一体的转化医学研究体系。尤其在胆囊癌的基础和临床研究方面的科研水平位于国内外领先水准，相关成果发表SCI论文50余篇，其中包括NatureGenetics、GUT、Hepatology等国际顶尖学术期刊，并获得了包括科技部新药创制项目、国家自然科学基金重点项目、上海市启明星、浦江人才、上海市优秀学科带头人、上海市卫健委新优靑等在内的多项科研及人才项目。
本期关于胆囊癌的研究主要聚焦于胆道恶性肿瘤临床指南及手术研究的最新进展。涵盖了2024 ESMO胆道恶性肿瘤的临床实践指南、晚期胆囊癌HPD手术的安全性及预后分析、扩散加权磁共振成像在胆道恶性肿瘤患者淋巴结转移诊断中的应用、T2期胆囊癌肝切除必要性及范围，以及中国临床实践指南：胆道恶性肿瘤的诊断与治疗。因此，我们特别鸣谢上海交通大学附属新华医院普外科龚伟教授、吴向嵩教授，上海交通大学附属新华医院影像科任刚教授，西安交通大学第一附属医院肝胆外科张东教授，上海市胆道疾病研究重点实验室刘诗蕾博士做出的贡献！
欢迎各位同道与我们积极交流探讨，共同推动胆囊癌研究和诊治的进步！
龚伟
1. 2024 ESMO临床实践指南：胆道恶性肿瘤患者诊断、治疗及随访——泛亚洲人群适用（IF：7.1）
Chen LT, Vogel A, Hsu C, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with biliary tract cancer. ESMO Open. 2024;9(8):103647.
为了便于对亚洲胆道肿瘤患者的管理，欧洲肿瘤协会（ESMO)2023年12月发布了通过更新2022年胆道肿瘤的诊疗共识后适合亚洲人群的新的泛亚ESMO指南。新的指南由亚洲（包括中国、印尼、印度、日本、马来西亚、菲律宾、新加坡、泰国）和欧洲肿瘤协会的专家共同讨论后产生，目的是综合最新的来自于不同国家和地区的研究进展，同时兼顾考虑不同地区的肿瘤筛选策略和分子学背景，以及肿瘤确诊是年龄和分期的差异，以实现对不同地区和国家的胆道肿瘤患者更好的无差异化的最佳管理。2023年11月在新加坡通过面对面的专家会议，依据不同的证据等级和推荐以及ESMO指南推荐的临床获益及临床分子靶向分类分数。
专家会议对47项最新的ESMO指南推荐进行了投票，对未能达成一致的16项中的14项进行了讨论和相应调整（见表一）。对于 3l, 4f, 4i, 4j and 4l’，由于在亚洲某些区域不适用。3l 和 4f’没有在面对面会议进行讨论。由于FDA批准了度伐利尤单抗和帕博利珠单抗对于局部进展期和转移性胆道肿瘤的应用，因此对4b’也进行了讨论。在讨论中专家一致同意形成了两条新的推荐4p和4q’。
泛亚ESMO指南2a推荐增强MRI更适肝外胆管癌，特别对于肝转移灶的鉴别。当然在有些地区MRI尚未普及的地区，增强CT也是可接受的。2c中，关于PET CT不推荐作为原发灶的常规检查，但对于怀疑淋巴结和远处转移的患者，PET CT检查是有价值和必要的。对于3d中对于预备做扩大肝切除术患者术前门静脉右支栓塞术(PVE)，由于担心小的中心技术力量不足和并发症的增加，只推荐大型中心开展。关于比较有争议的意外胆囊癌是否需Troca孔切除，3g改为只有胆囊癌原发病灶无法切除或者胆囊标本未用标本袋取出的情况下需实施。
关于术后化疗，结合亚洲人群的实践和文献，在3i中进行了更新，指出卡培他滨和S1均推荐为胆管肿瘤和胆囊癌的一线化疗方案。同时，推荐切缘阳性的患者和淋巴结阳性的胆囊癌及有远处转移的胆管癌患者完成辅助化疗后进行放疗（3j）。关于经动脉介入治疗，由于证据有限，一致同意可以作为经MDT讨论后肝内胆管癌伴肝转移患者的治疗选择（3m）。关于进展期和转移性胆道肿瘤的治疗（见附图一），经广泛讨论，删去了4a（详见https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2024.103647)），纳入了两条新的推荐，排序依次也依次修改。基于TOPAZ-1 和KEYNOTE966研究，2022年FDA批准度伐利尤单抗联合健择+顺铂以及帕博利珠单抗联合健择+顺铂作为无法切除的进展期和转移性胆道肿瘤的一线治疗方案。基于日本关于S1与健择+顺铂的两项非劣效性研究，在合适的患者中，健择+顺铂+S1也可作为一线治疗选择。在一线治疗失败或进展的人群中，除了FOLFOX, 结合日本、韩国及印度的研究，伊利替康或脂质体伊利替康单独或联合应用也获得了推荐，以前未接受过免疫治疗的TMB-H、MSI-H/dMMR的患者也可以接受帕博利珠单抗免疫治疗。在靶向治疗方面，接受铂类药物治疗含BRCA1/2 or PALB2 突变的患者在临床研究框架下可接受PARP抑制剂的临床研究。其他的如HER-2过表达、RET基因融合的患者也可考虑相应的靶向药物的治疗。
指南主要还是基于原ESMO指南为框架，主要是考虑了亚洲人群的遗传和基因背景，同时将相关的亚洲国家在胆道肿瘤方面的一些临床研究的证据纳入考虑，同时指南在制定时也考虑了亚洲国家地区的医疗技术条件，健康保险制度以及新型靶向免疫药物能否迅速得到临床应用等因素。因此在指导胆道肿瘤的临床治疗方面并无大的突破，只是在某些层面考虑和兼顾了亚洲人群或者亚洲国家的治疗和应用场景的普适性。
2.晚期胆囊癌行联合胰十二指肠切除术的适应证、手术结局和局限性（IF：3.5）
Miura Y, Sakata J, Nomura T, et al. Combined pancreaticoduodenectomy for advanced gallbladder cancer: Indications, surgical outcomes, and limitations. Eur J Surg Oncol. Published online August 22, 2024.
胆囊癌患者部分由于肿瘤的进展，需要行联合胰十二指肠切除术以达到可能的根治性切除效果。而联合胰十二指肠切除的胆囊癌或肝门胆管癌手术通常被称为肝胆胰联合切除（HPD手术），一直是肝胆胰外科脏器联合切除的天花板之一，其手术的复杂性及术后并发症的高发生率一直是外科医生的痛点。但是，近年来随着外科手术理念、技术以及围手术期管理经验的进展，这一手术方式也在逐渐在各大型肝胆外科中心开展，不再像以前谈虎色变。
本次发表的研究来自于日本新泻，研究的对象是利用联合胰十二指肠切除术治疗进展期胆囊癌（advanced gallbladder cancer），一共纳入了57例患者，正如题目所写，研究关注手术的指征、术后结果及手术的局限性。通读文章发现，本研究关注的重点还是胆囊癌不同侵犯或转移方式对于联合胰十二指肠切除切除的手术安全性及预后的影响，其将患者共分成单独胰腺周围脏器直接侵犯、单独胰腺周围淋巴结转移以及同时侵犯胰腺周围脏器和淋巴结转移三组。其研究一共有41/57例患者未进行大范围肝切除，剩余患者具体的肝切除范围及患者占比具体不详。围手术期并发症方面，52.6%患者发生了III级以上的术后并发症，其发生率在各组之间不存在显著性差异，2例患者发生术后90天内死亡，同样各组之间不存在显著性差异。而预后方面，同时侵犯胰腺周围脏器和淋巴结转移组的患者预后最差，5年OS为8.3%，而其他两组分别是37.9%和29.4%。多因素预后分析也提示同时侵犯胰腺周围脏器和淋巴结转移是影响该系列患者预后的独立影响因素。因此，该研究为我们提示了联合胰十二指肠切除可能不适用于同时侵犯胰腺周围脏器和淋巴结转移的进展期胆囊癌患者。
本研究也存在一些商榷之处，比如说部分患者未联合肝切除，文中说明是针对位于胆囊管的肿瘤以及未侵犯肝脏的胆囊癌，他们采用包括胆囊板在内的胆囊全层切除手术，这显然与目前的胆囊癌诊治常规和相关共识指南存在违背。研究也未明确说明大范围肝切的具体标准。另外，研究局限于联合胰十二指肠切除的单一术式，未设置相应对照组，比如比较HPD与未联合胰十二指肠切除的相同TNM分期患者的预后。研究同时也未说明胰腺周围淋巴结就是指13组淋巴结还是包括了部分8p组淋巴结等具体情况，也未提供具体淋巴结分组的病理检查结果。所以研究结论需批判性解读，在联合胰十二指肠切除的患者中，可能单独侵犯胰腺周围脏器或单独胰腺周围淋巴结转移患者的预后相对更好，但不能理解为联合胰十二指肠切除切除术是这些患者最有效且安全的治疗方式。
3. 扩散加权磁共振成像在胆道恶性肿瘤患者淋巴结转移诊断中的应用（IF：4.5）
Murakami T, Shimizu H, Nojima H, et al. Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging for the Diagnosis of Lymph Node Metastasis in Patients with Biliary Tract Cancer. Cancers (Basel). 2024;16(18):3143. Published 2024 Sep 13.
摘要：Objective: The diagnostic efficacy of the apparent diffusion coefficient (ADC) in diffusion-weighted magnetic resonance imaging (DW-MRI) for lymph node metastasis in biliary tract cancer was investigated in the present study. Methods: In total, 112 surgically resected lymph nodes from 35 biliary tract cancer patients were examined in this study. The mean and minimum ADC values of the lymph nodes as well as the long-axis and short-axis diameters of the lymph nodes were assessed by computed tomography (CT). The relationship between these parameters and the presence of histological lymph node metastasis was evaluated. Results: Histological lymph node metastasis was detected in 31 (27.7%) out of 112 lymph nodes. Metastatic lymph nodes had a significantly larger short-axis diameter compared with non-metastatic lymph nodes (p = 0.002), but the long-axis diameter was not significantly different between metastatic and non-metastatic lymph nodes. The mean and minimum ADC values for metastatic lymph nodes were significantly reduced compared with those for non-metastatic lymph nodes (p < 0.001 for both). However, the minimum ADC value showed the highest accuracy for the diagnosis of histological lymph node metastasis, with an area under the curve of 0.877, sensitivity of 87.1%, specificity of 82.7%, and accuracy of 83.9%. Conclusions: The minimum ADC value in DW-MRI is highly effective for the diagnosis of lymph node metastasis in biliary tract cancer. Accurate preoperative diagnosis of lymph node metastasis in biliary tract cancer should enable the establishment of more appropriate treatment strategies.
本研究共检测了35 例胆道恶性肿瘤患者的112 枚手术切除的淋巴结。在112 枚淋巴结中，有31 枚（27.7%）检测到淋巴结转移。转移性淋巴结的短径与非转移性淋巴结相比显著增大（p = 0.002），但转移性和非转移性淋巴结的长径无显著差异。转移性淋巴结的平均和最小ADC 值与非转移性淋巴结相比显著降低（p < 0.001）。然而，最小ADC 值在组织学淋巴结转移的诊断中显示出最高的准确性，曲线下面积为0.877，灵敏度为87.1%，特异度为82.7%，准确率为83.9%。
增殖的肿瘤细胞会增加细胞密度并抑制水分子的扩散，导致扩散加权磁共振成像（DWI-MRI）中的信号强度更高。表观扩散系数（ADC）值定量地表示这种扩散的幅度，可用于区分恶性肿瘤和正常组织。DWI-MRI已被报道有助于区分恶性与良性胆道疾病。在胆囊癌和胆囊炎的鉴别中，发现胆囊癌病例的ADC值显著降低。同样，DWI-MRI在区分胆道恶性肿瘤和良性胆道狭窄方面也很有效。最近，宫崎骏等人报告称，肝内胆管癌原发灶的较低的最小ADC 值与肿瘤浸润淋巴细胞减少显著相关，并被证明是一个独立的预后不良因素，这表明最小ADC 值的有用性。
目前已有多篇有关弥散加权磁共振成像（DWI-MRI）诊断胆道恶性肿瘤淋巴结转移研究发表。最近的研究表明，ADC平均值对胰腺胆管癌和胆管周围胆管癌的淋巴结转移具有诊断价值。同时也有不同的声音，Promsorn等人报告称，ADC平均值对胆道恶性肿瘤的淋巴结转移诊断没有价值。他们的研究表明，当癌性病变局限于淋巴结的一小部分时，平均ADC值在区分转移性和非转移性淋巴结方面价值有限。理论上，当转移性淋巴结内的活性癌性病变仅占淋巴结的一小部分时，淋巴结的平均ADC值会降低，但最小ADC值保持不变。因此，即使是淋巴结内有极少部分的癌性病变，最小ADC值也能更准确地反映淋巴结转移的存在。这或许可以解释为什么ADC最小值比ADC平均值在诊断上更准确。
最近的报告表明，CT 影像组学在肝门胆管癌和肝内胆管癌的淋巴结转移诊断中表现出高准确性。此外，人工智能与影像组学的结合进一步提高了诊断准确性。MRI 影像组学在诊断胰腺癌和直肠癌的淋巴结转移方面的有效性已有报道。将这些先进技术与DWI-MRI 相结合，有望提高胆道癌淋巴结转移的术前诊断的准确性。胆道恶性肿瘤淋巴结转移的准确术前诊断将有助于制定更合适的治疗策略。
4. 腹膜侧早期偶发性胆囊癌不作肝切除术的胆囊癌根治性切除术（IF：4.3）
Piccolo G, Barabino M, Piozzi GN, Bianchi PP. Radical cholecystectomy without liver resection for peritoneal side early incidental gallbladder cancer. World J Gastroenterol. 2024;30(32):3739-3742.
摘要：Gallbladder cancer (GBC) is a rare disease with a poor prognosis. Simple cholecystectomy may be an adequate treatment only for very early disease (Tis, T1a), whereas reoperation is recommended for more advanced disease (T1b and T2). Radical cholecystectomy should have two fundamental objectives: To radically resect the liver parenchyma and to achieve adequate clearance of the lymph nodes. However, recent studies have shown that compared with lymph node dissection alone, liver resection does not improve survival outcomes. The oncological roles of lymphadenectomy and liver resection is distinct. Therefore, for patients with incidental GBC without liver invasion, hepatic resection is not always mandatory.
T2期胆囊癌根治性切除包括肝部分切除及淋巴清扫，目前淋巴清扫的范围争议性不大，肝切除的必要性及范围存在争议。本文就T2期胆囊癌肝切除必要性及范围展开讨论，通过国际多中心临床研究数据及结论，认为T2a期可避免行肝切除，T2b期可行肝段切除。
目前针对T2a期腹膜侧胆囊癌是否需行肝切除及切除范围存在较多争议，意见不统一。在目前的临床实践中，偶有T2a期腹膜侧胆囊癌术后肝脏复发病例，特别是针对存在术前合并淋巴结转移患者，故而，针对T2a期胆囊癌特别是早期不合并淋巴结转移患者，大部分可能不需要进行肝脏切除，但针对合并淋巴结转移、神经浸润及脉管癌栓患者，可能手术范围需要扩大，行肝楔形切除甚至是肝段切除。
需要强调的是：1.对于胆囊切除术后T2期胆囊癌，需要病理科再次会诊明确T2分期类型；2.国内多中心胆囊癌临床分型数据将更加细化T2期胆囊癌临床分型，将会提供更加有利的证据明确T2期肝切除范围。
5. 中国临床实践指南：胆道恶性肿瘤的诊断与治疗（IF：7.5）
Wang X, Bai Y, Chai N, et al. Chinese national clinical practice guideline on diagnosis and treatment of biliary tract cancers. Chin Med J (Engl). Published online September 4, 2024.
摘要：Background: Biliary tract carcinoma (BTC) is relatively rare and comprises a spectrum of invasive tumors arising from the biliary tree. The prognosis is extremely poor. The incidence of BTC is relatively high in Asian countries, and a high number of cases are diagnosed annually in China owing to the large population. Therefore, it is necessary to clarify the epidemiology and high-risk factors for BTC in China. The signs associated with BTC are complex, often require collaborative treatment from surgeons, endoscopists, oncologists, and radiation therapists. Thus, it is necessary to develop a comprehensive Chinese guideline for BTC. Methods: This clinical practice guideline (CPG) was developed following the process recommended by the World Health Organization. The Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation approach was used to assess the certainty of evidence and make recommendations. The full CPG report was reviewed by external guideline methodologists and clinicians with no direct involvement in the development of this CPG. Two guideline reporting checklists have been adhered to: Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation (AGREE) and Reporting Items for practice Guidelines in Healthcare (RIGHT). Results: The guideline development group, which comprised 85 multidisciplinary clinical experts across China. After a controversies conference, 17 clinical questions concerning the prevention, diagnosis, and treatment of BTC were proposed. Additionally, detailed descriptions of the surgical principles, perioperative management, chemotherapy, immunotherapy, targeted therapy, radiotherapy, and endoscopic management were proposed. Conclusions: The guideline development group created a comprehensive Chinese guideline for the diagnosis and treatment of BTC, covering various aspects of epidemiology, diagnosis, and treatment. The 17 clinical questions have important reference value for the management of BTC.
在以下几个方面具有显著的重要性：
1.系统性与规范化：该指南全面涵盖了胆道肿瘤的流行病学、诊断手段、治疗策略及预后管理，是中国首部专门针对胆道恶性肿瘤的系统性临床实践指南。鉴于胆道恶性肿瘤的诊疗过程复杂，需多学科协作，该指南为外科、肿瘤科、放射科及内镜科的专业人员提供了详细的临床路径指导。这种综合性和多学科协作的诊疗模式，有助于促进胆道恶性肿瘤诊治的标准化和规范化管理。
2.个性化治疗策略：在最新的研究进展中，针对胆道恶性肿瘤的个性化治疗已逐渐成为国际共识。该指南融入了精准医学理念，详细阐述了基于肿瘤标志物（如CA19-9、CEA等）的诊断流程，并引入了分子靶向治疗和免疫治疗等创新疗法。比如，指南提到的免疫检查点抑制剂（如durvalumab、pembrolizumab）在临床研究中已展现出显著疗效，TOPAZ-1研究进一步证实了这些药物在晚期胆道恶性肿瘤中的临床优势。这充分体现了指南在制定过程中对前沿靶向治疗及免疫疗法的高度重视，并与国际最新研究进展保持同步。
3.微创手术与精准治疗的结合：近年来，随着微创外科技术的不断进步，胆道恶性肿瘤（BTC）的手术治疗方式也在逐步革新。指南在充分肯定了传统开放手术的同时，还详细探讨了腹腔镜和机器人辅助手术在BTC治疗中的应用。这些微创手术方法不仅能够减少手术创伤，同时显著加快患者的术后康复，契合了现代外科技术的发展趋势。此外，指南强调术中进行冰冻切片检查，以确保达到R0切除率，体现了对精准外科理念的高度重视。这种技术的应用将进一步提高手术治疗的效果和患者的生存预后。
4.围手术期及术后管理的创新：在胆道肿瘤的治疗中，围手术期和术后的管理尤为重要。该指南特别强调了术前胆道引流、术后营养支持和抗感染治疗，并对可能出现的并发症如胆瘘、胰瘘、术后出血等给出了详细的处理建议。随着ERAS（加速康复外科）理念的推广，指南中结合了这一理念，建议通过多学科管理减少术后并发症、缩短住院时间，体现了对患者快速康复和个性化管理的关注。
5.循证医学支持的推荐：在胆道恶性肿瘤治疗过程中，围手术期及术后管理至关重要。指南重点强调了术前胆道引流、术后营养支持和抗感染治疗的必要性，并针对胆瘘、胰瘘及术后出血等常见并发症提供了详细的处理策略。随着加速康复外科（ERAS）理念的广泛应用，指南将其融入临床管理，倡导通过多学科团队协作，减少术后并发症的发生，缩短住院时间，进一步体现了对患者快速康复及个体化管理的高度重视。这一做法不仅提升了治疗效果，还优化了患者的术后恢复体验。
6.对高风险群体的关注：胆道恶性肿瘤高危人群的筛查与早期诊断在降低其发病率及改善患者预后方面具有至关重要的作用。该指南特别强调了中国常见的肝吸虫感染、胆结石等高危因素，建议针对这类高风险人群加强筛查和预防干预措施。依据区域流行病学特点制定的个体化管理策略，显著提升了该指南的实用性和针对性。
该指南的创新性体现在以下几个方面：
1.多学科协作与精准医学的结合：将不同领域的专家意见整合，并结合最新的靶向治疗和免疫治疗研究成果，推动了BTC治疗从传统单一方法向多元化、个体化的方向发展。
2.微创手术的推荐：在手术治疗中，指南引入了腹腔镜和机器人辅助手术的新进展，并结合精准切除技术，体现了现代外科技术的进步。
3.ERAS理念的应用：通过引入加速康复外科的理念，指南在围手术期管理上实现了创新，尤其是对术后并发症的处理更加精细化和个性化。
综上所述，这篇指南的制定具有重大临床意义，结合了最新的国际研究进展和循证医学证据，为胆道恶性肿瘤的诊治提供了科学、规范的指导。其系统性、创新性和对个体化治疗的关注，代表了胆道恶性肿瘤领域的发展方向，有望推动临床治疗效果的进一步提升。
