先天免疫细胞在肿瘤免疫微环境中扮演着至关重要的角色，它们不仅可以直接杀伤肿瘤细胞，还能够通过储存必需营养物质如铁来影响肿瘤的生长。此外，近年来的研究表明共生菌群可以通过调节先天免疫细胞的活性来影响宿主的免疫状态。然而，共生菌群对何种类型的先天免疫细胞产生影响以及其具体调节机制，仍需进一步探究。随着对共生菌在先天免疫细胞中的作用及其调节机制的深入理解，未来有望为肿瘤患者开发出新型的免疫治疗策略。2024年4月25日，韩国浦项科技大学生命科学院的Sin-Hyeog Im团队在Nature Immunology上发表题为“A dietary commensal microbe enhances antitumor
immunity by activating tumor macrophages to sequester iron”的研究论文。该研究表明从韩国泡菜中筛选出的植物乳杆菌（LpIMB19）能够通过TLR2激活巨噬细胞，促进炎症反应和CD8+ T细胞活性，同时通过铁螯合作用限制肿瘤细胞铁供应，导致肿瘤细胞死亡，有效抑制肿瘤进展，在肿瘤的免疫治疗中展现出重大的潜力。
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该研究首先从韩国泡菜中分离出植物乳杆菌LpIMB19，并通过多种小鼠肿瘤模型及体外实验证实LpIMB19具有显著的肿瘤抑制作用，随后利用细菌基因组测序和16S rRNA测序技术确定了荚膜多糖（RHP）是LpIMB19介导抗肿瘤免疫的关键效应因子。最后通过scRNA-seq、流式细胞术及类器官异种移植模型等技术揭示植物乳杆菌LpIMB19通过激活肿瘤巨噬细胞隔离铁从而增强抗肿瘤免疫的机制。首先研究者在小鼠黑色素瘤模型中证实了LpIMB19具有显著的肿瘤抑制作用，并且促进了肿瘤中CD8+ T细胞的聚集，这一效应在肾癌及肺转移癌模型中同样得到了验证。此外，LpIMB19与抗PD-L1联合治疗时，能够产生显著的协同效应。以上结果表明，LpIMB19可以抑制小鼠肿瘤生长（Fig.1）。![]()
Fig.1 LpMB19抑制小鼠肿瘤生长
LpIMB19的荚膜多糖是其介导抗肿瘤免疫的主要效应因子
为了探究LpIMB19介导的抗肿瘤免疫机制，研究者使用无菌小鼠进一步证实LpIMB19具有肿瘤抑制作用，并发现热灭活的LpIMB19同样能够抑制黑色素瘤的生长。全基因组测序分析显示LpIMB19的主要活性成分是一种富含鼠李糖的RHP。通过单独给予RHP，发现其同样可以抑制小鼠黑色素瘤生长并且诱导高水平IFNγ+ CD8+ T细胞的产生。以上结果表明RHP是LpIMB19介导抗肿瘤免疫的关键效应因子（Fig.2）。![]()
Fig.2LpIMB19的荚膜多糖可以抑制小鼠黑色素瘤进展
通过scRNA-seq分析，研究人员发现RHP处理后小鼠肿瘤浸润巨噬细胞显著增多，且TLR2基因的表达水平显著提高。进一步使用氯膦酸盐脂质体清除巨噬细胞后，结果显示LpIMB19和RHP的抗肿瘤免疫作用受到抑制。以上结果表明巨噬细胞是增强LpIMB19介导的抗肿瘤免疫的主要效应细胞，而TLR2为主要感应器（Fig.3）。为了进一步研究TLR2信号激活后的下游机制，研究人员通过基因富集分析发现TLR2信号激活后，巨噬细胞中铁捕获相关基因Lcn2显著上调。进一步敲除Lcn2基因后可减弱LpIMB19的抗肿瘤效果，以上结果表明Lcn2依赖性铁捕获是导致LpIMB19抗肿瘤反应增强的主要途径（Fig.4）。
Fig.4 LpIMB19激活并诱导肿瘤巨噬细胞的铁隔离最后该研究探讨了LpIMB19对人类肿瘤生长的抑制作用。研究者通过分析人类基因表达数据库，揭示膀胱癌中与小鼠特征基因同源的人类基因表达水平较高的患者表现出更长的5年生存期。进一步构建PBMC人源化NOD-SCID小鼠的人BLCA类器官衍生的异种移植模型，发现LpIMB19和RHP均能明显抑制肿瘤的生长。以上结果表明，LpIMB19/RHP可抑制人类肿瘤类器官异种移植的生长（Fig.5）。![]()
Fig.5 LpIMB19抑制人肿瘤类器官异种移植生长
本研究展现了从韩国泡菜中筛选的植物乳杆菌LpIMB19在增强抗肿瘤免疫方面的巨大潜力。LpIMB19通过TLR2介导的途径激活肿瘤相关巨噬细胞，诱导其向活跃表型转变，并激发强烈的CD8+ T细胞应答。此外，LpIMB19通过Lcn2介导的铁捕获机制，剥夺肿瘤微环境中的铁，抑制肿瘤生长并诱导细胞死亡。LpIMB19不仅能独立抑制肿瘤，还能与免疫检查点抑制剂如抗PD-L1协同作用，提升治疗效果。这项研究揭示了共生菌在调节免疫反应中的新机制，为新型生物治疗方案的开发和精准医疗提供了理论基础和实验依据。此外，该研究也有两个深层次问题值得我们思考或探究：（1）多项临床和基础研究表明铁死亡在肿瘤发展中扮演着关键角色，如果研究者能够排除铁死亡对研究结果的影响，将使结论更加科学严谨，可信度更高。
（2）该研究验证荚膜多糖的作用时采用腹腔注射的方法，但LpIMB19的荚膜多糖是否能够通过肠道黏膜屏障并在肿瘤部位发挥作用，这一点值得进一步研究。如果研究者能够对这一部分进行验证，可能会使研究的逻辑更加全面和连贯。
https://www.nature.com/articles/s41590-024-01816-x
编辑：江盈 排版：邹婷婷 审核：贺志鹏
